走向整合时代：现代医学的整合与中西医学的整合（一）

作者简介
袁冰，香港现代中医药研究发展中心主任。1983年毕业于北京中医药大学中医系，获学士学位。曾就职于北京中医药大学、中国中医科学院，2008年以“优秀人才”身份移居香港。几十年来，一直致力于用现代科学先进的理念、方法和技术，推进中医学的现代化。研究领域涉及中医现代化、中西医结合的理论和方法、体质医学、精准医学等领域。著有《中医学现代方法》《整体医学》等理论专著，并发表多篇学术论文。

随着现代医学在深度和广度上迅速地进步，以及随之暴露出的方法论危机，自20世纪中叶开始，医学界的有识之士就开始了对医学发展的模式、方法，以及未来医学的体系和结构的探索。近几十年来，自然医学、补充和替代医学、循证医学、精准医学、整合医学、系统医学、个性化医学、整体医学等新概念、新思想不断涌现。这些被冠以医学名称的概念，都是从现代医学的视角对现行体系的某种拓展。其中，有基于现代医学体系的改革开放，对医学疆域的拓展，有对医学理念、方法的革新；也有基于新的理念和方法，构建新的医学学科或医学体系的尝试。这里，我们试图从剖析这些名词概念蕴含的实质及意义着眼，揭示出这些“医学”间的结构关系，从而厘清近几十年医学发展的脉络，勾勒出今后几十年现代医学的走向。同时，在现代医学从分析走向整合的大趋势下，寻求一条具可操作性的整合路径。
医学体系的对外开放：自然医学、补充和替代医学、循证医学
近代以来，随着科学方法及技术手段的进步，现代医学对人体和疾病的认识和控制能力，从深度和广度上取得了长足的进步，构建了庞大的知识体系。然而，对大量严重危害人类健康和生命的疾病，尤其是慢性病、病毒引发的疾病，现代医学依然是无能为力。而无论发现什么新的药物，均伴随着副作用与耐药性。
医学家开始思考医学方法、体系的局限，把探索的目光投向体系之外。于是，自然疗法、传统医学在世界范围内引起了越来越广泛的关注，补充和替代医学、循证医学、整合医学这些名词和概念越来越多地进入人们的视野。由此开启了现代医学的“改革开放”时代。自然医学
自然医学（Natural Medicine或Naturopathic Medicine），通常被理解为是利用自然环境、自然界本身存在的物质医治疾病，或动员人本身的能力使身体恢复健康的医学。广义的自然医学包含一切天然的疗法与医学，包含有数千年历史之久的欧洲医学、中国医学、印度医学。由此，世界各国、各民族使用的自然的生物和矿物等各种非化学合成药物、非手术医疗方法，均可纳入自然医学的范畴。虽然自然医学疗法源远流长，但这一术语的使用和流行是近几十年的事情，是随着化学药物充斥、药物的副作用大量出现、食物大量加入化学添加剂，饮食结构改变造成食原病增多的医学现象和社会现实而出现的，是人们对化学合成药物的一种反抗，也是人们对自然的回归，它表明现代医学对自然疗法、传统医学一定程度的认可[1]。
补充和替代医学
补充和替代医学（Complementary and Alternative Medicine，CAM），1998年美国国立卫生研究院(NIH)给出的定义是美国主流医学(常规医学)之外的医疗保健实践，也就是指尚未在通常的医学院校内讲授的医学知识，尚未在一般医院内普遍实践的医学或医疗方法[2]。就疗法涵盖的范围而言，它与自然医学是相近的，但它是从不同的角度提出来的，针灸、草药、推拿等传统中医治疗手段均是补充替代医学的主要内容和常用方法[2]。循证医学
循证医学（Evidence-based medicine，EBM），意为“遵循证据的医学”，又称实证医学。其核心思想是病人的处理，治疗指南和医疗政策的制定等应基于现有的最好的临床研究，同时也重视结合个人的临床经验。证据是循证医学的基石，遵循证据是循证医学的本质所在。循证医学中的证据主要指临床人体研究的证据，包括病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的研究[3]。
自然医学、补充和替代医学是现代医学为弥补自身不足，有条件地承认传统医学、将传统医学发展的自然疗法纳入现代医学体系的一种“改革开放”的举措，从某种意义上是对现代医学疆域的拓展。循证医学则是从应用层面，给出了将体系外的医学方法和治疗技术纳入现代医学体系，得到现代医学认可所必须的要求和程序。
由于传统医学的治疗方法和技术的建立，很大程度上是奠定在其自身的理论基础上，如中药和中医疗法作用的描述通常离不开中医学的辨证论治体系，而这些理论体系往往与现代医学格格不入。而自然医学、补充和替代医学将传统医学治疗方法和技术纳入其体系的过程中，通常不会采用传统医学理论描述其作用，而采用现代医学疾病体系描述其作用。由此，这些基于传统医学理论的治疗方法、天然药物在某种程度上成了“无源之水”“无本之木”，其应用常常与传统医学的理论相悖。
如在中医学中，淫羊藿是一味壮阳药，对于内热或有阴虚体质的患者是不适宜的。药理研究表明，淫羊藿总黄酮有免疫调节作用，能够显著提升人的免疫力；淫羊藿苷具有一定的诱导肿瘤细胞凋亡作用；淫羊藿次苷Ⅱ有较好的抗癌活性[4]。由此，自然疗法医生将淫羊藿萃取物用于治疗免疫力低下的肿瘤患者显然是有依据的。但如果患者存在较严重的内热或阴虚状况时，常常会因助长内热或加剧阴虚，出现一些令自然疗法医生无法理解的不良反应。近年来在美国出现的将麻黄中的生物碱无差别地用于减肥瘦身[5]；日本抛开汉方适应证，将小柴胡汤无差别地治疗慢性肝炎，由此引发了严重不良反应[6]。而精准医学倡导的个性化医疗，也恰好是为解决疾病医学不能描述个性化差异带来的问题。
将传统医学的治疗方法和药物纳入自然医学、补充和替代医学，为现代医学应对疾病提供了新的手段和方法。但在这个过程中，将这些手段和方法与指导其应用的传统医学理论割裂开来，在现代疾病医学的指导下应用，不可避免会出现一些从传统医学角度认为应用不恰当的情形引发不良反应，效果明显降低。而将传统医学削足适履，纳入自然医学、补充和替代医学，决不是传统医学自身的发展之路。
精准医学：现代医学开始了它的辨“证”论治时代
以疾病为核心的现代医学，目前的疾病分类体系已经达到了包含29,000多种疾病的规模。然而，面对临床上实际出现的纷繁复杂的疾病，临床学家们仍然感觉远不够用。为治疗某种疾病的某种类型专门研发的药物，依然会由于患者的个体差异，药效迥异，而难以避免副作用。

生物学和医学研究向纵深方向的发展，沿着器官、组织、细胞、分子的方向，已经达到了组成生命的最基本层面。基于分子层面的人类基因组计划的成功，极大地开阔了人们的视野。在这项研究中，科学家发现，与人类疾病可能有关的基因变异种类有上亿种，进一步研究发现，药物的选择性不仅与疾病有关，也与基因变异有关。由此，展现了一种前景：通过基因变异的差异，对疾病进行个性化分型，使药物具有更精准的选择性。由此，以个性化地制定治疗方案为特征的精准医学应运而生。
然而，近几年，随着精准医学研究的进展，用于人类疾病个性化的生物标志物已经逐渐从基因变异拓展到蛋白质、代谢物等方面的异常。美国FDA引入“篮子试验”和“雨伞试验”两种方式针对精准癌医学的创新性临床试验。“篮子试验”是将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究，以便于发现针对靶基因而非特定癌症的药物；“雨伞试验”则是把同一疾病（如肺癌）下，不同的靶基因检测在同一阶段完成。然后根据靶基因的不同分配标靶药物[7]。
2017年5月，FDA首次批准了不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法：由默沙东（MSD）带来的KEYTRUDA（pembrolizumab）获批治疗带有微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的实体瘤患者。此前，FDA一直基于癌症在体内的起源部位（如肺癌或乳腺癌）而进行癌症疗法的审批[8]。
MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于治疗有着更好的指导意义。这一点在临床试验过程中得到了证实。
这些研究清晰地表明，在人体内存在这样一个生物标志物表达的体系，与现代医学的疾病分类体系是并列的，而并非只能对疾病进行更加细致的区分。随着精准医学研究的进展，也会形成一个专门针对这些生物标志物异常，而非针对疾病的标靶药物体系。
中医学以辨证论治为核心，但也存在一个疾病分类系统。中医治疗通常是辨证与辨病相结合进行的。精准医学建立的这样一个生物标志物体系同现代医学疾病体系的关系，与中医学中证候和疾病的关系一样，都是多对多的网络关系：一种疾病可以分成不同的证候类型，一种证候也出现在多种不同的疾病中。显然，之前只存在辨病治疗的现代医学，随着精准医学的发展，开始了构建其独特的个性化“证候”体系的进程。由此，现代医学也将实现“异病同治”“同病异治”，开启辨病治疗与辨“证”施治相结合的时代。
然而，精准医学基于基因、蛋白及代谢物等生物标志物构建的个性化医学体系，仍然是基于以分析为特征的还原论理念，无论是疾病过程中异常的生物标志物，还是针对生物标志物的标靶药物，均分门别类地进行研究。现实中，人类疾病的发生常常会伴随着多个组织、器官结构和功能的异常，表现为众多的生物标志物的异常改变。应临床治疗疾病之需，医生常常不得不考虑到同时针对多种疾病、多个异常生物标志物的综合用药。
2016年9月，两篇分别发表在《自然》杂志和《新英格兰医学》杂志上的文章引起了人们的广泛关注。两篇文章总结了最近发表的一些肿瘤个体化治疗的临床结果，不过都给出很悲观的评论[9]。且不说这些针对生物标志物的药物效果是否如人们所期待的那样理想。即使人们找到了针对单一的生物标志物相当有效的药物，如果面对多个生物标志物异常的病人，我们能设想，将多个针对单一生物标志物异常的标靶药物同时使用会有什么后果吗？
由于人体内各部分相互关联的复杂性，疾病的各个部分、各个环节通常是存在相互作用、相互影响的，而药物作用于人体，通常也不是只对作为标靶的部位或环节发生作用，不同的标靶药物同时服用，不仅可能出现药物之间的化学反应引起的药物结构及效能的变化，不同药物作用于人体，也会由于药物组合、组合的比例不同，可能产生不同的协同或拮抗作用。由此，对包含多个生物标志物异常的整体的调控不能简单地归结为对各个异常的生物标志物精准调控的总和。
显然，精准医学、个性化医学体系仍然无法解决人体的复杂性以及疾病和治疗过程的复杂性所带来的一系列问题。精准医学追求的“精准”，对医学走向整合的实际意义将是非常有限的。
整合医学：现代医学体系内整合理念的兴起
生物学和医学的研究日益深刻地揭示出了人体自身和人与自然界密切相关的整体性。然而，迄今为止，无论是基于实验和分析的现代医学，还是近年刚刚兴起的精准医学，其广度的拓展均是割裂了与其他部分的相互联系各自独立进行的。以疾病为核心的临床医学仍处于对疾病分门别类，各自独立治疗的方式，精准医学也是力求将疾病的本质定格于个别的生物标志物。

随着科学技术的进步，医学知识的总量在以几何级数迅猛增长，而由于人的生理因素对智力的限制，一个人终其一生所能理解和学习的知识相对于这个领域的全部知识所占的比例却越来越小。医学向纵深方向的研究已经深入到了分子层面。然而，令许多生物学家和医学家不解的是：宏观层次无法理解的生机勃勃的生命现象，在深入到微观层次后，反而失去全貌，对其本质的理解越发渺茫了。
现实面前，科学家们逐渐认识到生命也许本来就不能归结为组成生命的最基本要素之间的相互作用，对人体整体的把控也不能归结为对组成整体的各个层次、各个部分的把控。要从根本上认识、把控人体，不仅要了解各个部分，乃至各个细节，还要把它们综合成整体。由此，整合医学的理念应运而生。
20世纪80年代后期，美国医学界率先提出了“整合医学”的概念，希望能在现代主流医学体系中，整合传统医学的精髓，以突破医学发展的瓶颈，达到有效防治各种慢性病的目的。最初的整合医学相当于“补充和替代医学”，仅仅是在主流治疗方法上的替代补充[10]。2017年4月，由中国医师协会主办的“2017中国整合医学大会”，有52名院士、150余名医学高等院校校长1,000余名各级医院院长、逾万名医师代表出席。这次盛况空前的“中国整合医学思想”的盛会，是中国医学界的一次宣示：中国医学界，已经清醒地认识到近现代医学分析方法的局限，开始引领医学走向整体的综合了[11]。
与美国医学界早年提出的“整合医学”不同，当今中国版的整合医学则强调整体和局部的统一，注重从部分整合到整体的综合性与全面性。对此，中国工程院副院长-樊代明院士做出了诠释：整合医学就是将医学各领域最先进的知识理论和临床各专科最有效的实践经验分别加以整合，并根据社会、环境、心理的现实进行修整、调整，使之成为更加符合、更加适合人体健康和疾病治疗的新医学体系[12]。
整合理念的宣示，将蕴含着综合理念的“整合”引入医学，无疑代表着现代医学前进的方向。在仍然以分析方法为主的现代医学，尤其在临床医学、医院管理、医学政策的制定层面，比起以往注重分科细化的理念，整合的理念或许会带来医学管理体制上的重大进步。但是，不要说要将心理因素、社会因素和环境因素也加以整合，即使仅仅在生物学意义上的整合，其复杂程度和工作量也是难以想象的。
迄今为止，我们现代医学的知识体系是基于分解和单因素分析的理念建立起来的，基本上是一种静态的、形而上学的知识体系，与传统的生物学一样。基于这样的理论体系，不可能实现对人体和疾病的整体把握。在现有医学知识体系下，把整合交给临床工作者来做，认为整合是树立了理念就可以由临床学家实现的工作，显然过于天真，对整合的复杂性还没有清醒的认识。整合需要建立反映人体的整体特性、人体各部分关联的整体模型，需要基于这样一个模型对整合规律的系统、全面的研究。而将不同的治疗方法、药物一起作用于人体，所产生的作用绝不等于各种治疗方法、药物作用于人体作用的简单相加。药物、治疗方法相互之间，它们作用于人体产生的直接效应之间的相互作用，是一个非常复杂的过程。如果说300年来医学家们不懈努力构建起来的庞大的现代医学体系，只能算是一个个孤立的小岛，那么，支撑中国版的整合医学的整合，需要建立的医学体系，则是能够淹没这些孤立小岛的汪洋大海。
迄今为止，樊院士所诠释的整合医学所涉及的许多工作内容，我们的医学工作者一直在进行：临床治疗上的综合用药，药物治疗与心理辅导以及营养学调理方面的结合，中西医治疗方法的结合，以及近年来兴起的健康管理等等，无一不是在分析基础上走向整合的尝试，只是没有冠以“整合医学”的名义。中国版的整合医学至今只涉及应用领域治疗方法整合的理念普及，尚未就现代医学知识体系的整合提出清晰的思路。
真正推进医学走向整合，需要构建整合的理论体系。然而，采用什么样的方法进行整合，整合医学如何构建它的理论体系，对此，医学界充满了期待。中国有句古语“不识庐山真面目，只缘身在此山中”，要真正弄清这个问题，或许需要拓宽观察的视角，把医学的整合放在生物学乃至整个自然科学的大环境中去考察。
系统生物学之路：分析基础上的综合
迄今为止，在生物学领域，以分子生物学和细胞生物学为主的分析研究，使人类在细胞乃至分子层面对生物体都有了深刻的认识，但对生物体整体的行为却很难给出系统、完整的解释。对一个复杂的生物系统来说，研究基因和蛋白质是非常重要的，但是这种研究结果只限于解释生物系统的微观或局部现象，并不能解释系统整体整合功能的来源，不能充分揭示一个生物系统的信息，且忽略了系统中各个层面的交互、支持、整合等作用。20世纪后期，伴随着系统科学、控制理论、信息论的发展，系统生物学应运而生。

系统生物学主要研究目标是了解一个生物复杂系统中所有组成成分的构成及在特定条件下这些组分间的相互关系，分析该系统在一定时间内的动力学过程，即从大量的生物学数据中得到一个尽可能接近真正生物复杂系统的理论模型，根据模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性[13]。
系统生物学包含了生物体各个层面、各个部分的整合，最终要整合到整体层面。这是一种自下而上的整合，自然是从组成生命的最基本要素开始。因此系统生物学的研究是基于细胞生物学和分子生物学，从分子层面展开的。人类基因组计划的发起人之一，美国科学家莱诺伊胡德对系统生物学的定义，就反映了系统生物学早期阶段的特点：系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。也就是说，系统生物学不同于以往的分子生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系[14]。
系统生物学主要研究实体系统(如生物个体、器官、组织和细胞)的建模与仿真、生化代谢途径的动态分析、各种信号转导途径的相互作用、基因调控网络以及疾病机制等。系统生物学的首要任务是对系统状态和结构进行描述，包括对系统的元素与系统所处环境的定义，以及对系统元素之间的相互作用关系和环境与系统之间的相互作用的深入分析。其次是对系统的演化进行动态分析，包括对系统的稳态特征、分岔行为、相图等。另外，系统科学对生物系统状态的描述是分层次的，对不同层次进行的描述可能是完全不同的；系统科学对系统演化机制的分析更强调整体与局部的关系，要分析子系统之间的作用如何形成系统整体的表现、功能，而且对系统整体的每一行为都要找出其与微观层次的联系[15]。
根据研究工具的不同，目前国际上系统生物学的研究方法可分为两类：实验性方法和数学建模方法。实验性方法主要是通过进行可控的反复实验来理解系统。数学建模方法则是根据系统内在机制对系统建立动力学模型，来定量描述系统各元素之间的相互作用，进而预测系统的动态演化结果[15]。近年来出现了将实验性方法与数学建模方法结合起来的趋势。
系统生物学研究是在人为控制的状态下，揭示出特定的生命系统在不同的条件下和不同的时间里具有什么样的动力学特征。研究内容主要是系统结构的确认、系统行为的分析、系统控制规律的归纳和系统的设计。系统生物学的技术平台主要为各种高通量的组学实验，其中包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学[13]。基于这些研究，提供建立模型所需的数据，并辨识出系统的结构。计算生物学通过建模和理论探索，可以为生物系统的解析和定量预测提供强有力的基础。计算生物学包括数据挖掘和模拟分析。数据挖掘是从各实验平台产生的大量数据和信息中抽取隐含的内在规律并形成假说。模拟分析则是利用计算机验证所形成的假说，并对生物学实验的结果进行预测，最终形成可用于各种生物学研究和预测的虚拟系统——模型[16]。
系统生物学最大的特点即整合。这里的整合主要包括三重含义。首先，把系统内不同性质的构成要素(DNA、mRNA、蛋白质、生物小分子等)整合在一起进行研究；其次，对于多细胞生物，系统生物学要实现从基因到细胞、组织、器官甚至是个体的各个层次的整合。第三，研究思路和方法的整合。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究，即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。而基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究，即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。而系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究[17]。
基因组医学（Genome Medicine），是人类基因组图谱完成后，由世界上600多位著名科学家提出的一个医学研究的新概念。它是以人类基因组为基础的生命科学通过向临床医学延伸拓展而形成的交叉学科，它将人类基因组的研究成果迅速高效地转化到临床实践中，因而是后基因组时代最重要的研究方向之一。基因组医学将显著提高科学在分子层面对健康和疾病状态的认识，增强研制有效干预方法的能力，因而是人类历史上生命科学和临床医学一次伟大革命[18]。
在自然科学体系中，生物学一直是作为医学的基础，与医学交织在一起发展的，研究方法，甚至技术手段一脉相承。生物学整合的系统生物学研究纷繁复杂。实际上，采用整合理念进行医学研究，在20世纪后期就有科学家进行了探讨，有作为系统生物学的应用学科提出的如“系统生物医学”“系统医药学”和“系统生物工程”，也有将系统科学的思想应用于医学领域的“系统医学”[19]。从理念上，它们同今天樊代明院士“整合”的理念如出一辙。由此也可以清晰看出，现代医学走向整合两种不同的路径：（1）以分析医学建构的静态知识体系为基础，通过“分析-重构”的方式自下而上的整合；（2）基于生物学整合的成就向作为其应用领域的医学的拓展延伸。
在此，我们要问整合医学的倡导者樊代明院士：整合医学要不要借助系统生物学的思路和已经相对成熟的方法和技术，医学领域的整合研究呢？基因组医学、系统生物医学、系统医药学和系统生物工程这些学科的出现，是否预示着，医学的整合也可以在生物学整合成果的基础上，通过向医学领域的延伸、渗透而实现？
（）
（收稿日期：2018-05-16 编辑：蒋凯彪）

下载APP
遇见更多中医大咖

引用本文献标准格式：

袁 冰.走向整合时代：现代医学的整合与中西医学的整合（一）[J].,2018,24(14)：1-6
作者：袁冰
改编自：走向整合时代：现代医学的整合与中西医学的整合（一）——兼与樊代明院士商榷
文字编辑：蒋凯彪

A