【治未病】从治未病角度探讨非酒精性脂肪性肝病代谢组学研究思路

随着生活水平的提高，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)发病率逐年增高，成为除病毒性肝病以外，引起我国肝功能不全的第二大病因。其病理状态主要为脂质在体内动态的失衡，其特征是肝细胞弥漫性脂肪变性[1-3]。中医在NAFLD的预防及治疗上显示出了独特的优势，但因为中医在辨证、治疗方面具有主观性、多变性的特点， 在运用过程中缺乏可靠的理论依据，故探讨中医的生物学基础是亟待解决的问题。当人体某些生化指标还处于正常范围内时，也就是“未病”之时，代谢组学就已经可以检测到代谢物质的异常。这说明在早期预测疾病的发生方面，代谢组学研究具有现实重要的意义。故笔者从治未病角度，探讨代谢组学在中医药研究NAFLD的早期诊断、证候分类、未病先防、既病防变，以及指导药物疗效评价等各个方面的研究思路，为NAFLD的中医药治疗研究提供新思路。

中医“治未病”思想

内经中就已提出了“治未病”的思想。《素问八正神明论篇》云：“上工救其萌芽……下工救其已成，救其已败。”《素问四气调神大论篇》中强调：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也！”这一理论开辟了中医治未病理论的先河。唐代医家孙思邈根据经验，又将疾病划分为“未病”“欲病”“已病”3个层次，并通过医生对疾病的辨识早晚来划分医生诊疗水平，即所谓“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”。后来经过历代医家的不断完善，逐渐将“未病先防”与“既病防变”纳入了治未病的范畴。所谓“未病先防”即在疾病发生之前，早期辨识，并及时采取积极的预防干预措施。正如孙思邈所云，医生治疗疾病的目的在于“消未起之患，治未病之疾，医之于无事之前”。所谓的“既病防变”，就是在疾病发生以后，要及时采取积极的治疗措施，防止疾病进一步发展。这种“防变”的内容，包括由病轻向病重转换、病位的由浅及深、病性的由阴至阳、五行脏腑的传变等等。正如《难经七十七难》有云：“所谓治未病者，见肝之病……故先实其脾气，无令得受肝之邪，故曰治未病焉”。所以不仅要预防可能发生的疾病，将其扼杀在摇篮里，还应掌握疾病发展传变的规律，准确预测病邪传变的趋向，采取相应预防措施，以阻止疾病的进一步发展。所以“治未病”工作的，不仅可以减轻医疗卫生负担及提高人们的生活质量，同时可以彰显中医药特色，拓展中医药服务的领域。

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是一种临床病理综合征，是由非过量饮酒引起的肝细胞弥漫性脂肪变性。其病理状态主要为肝脏中脂质的失衡。现代研究证实，NAFLD与许多疾病，特别是代谢性疾病，密切相关，且被普遍认为是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的主要组成部分，甚至被认为可能是MS在肝脏中的表现[4]。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[1-3]。因NAFLD起病较为隐匿，早期多没有典型的临床症状，多在体检时因肝功能异常或B超检查时发现。该病诊断的金指标及分型主要依据肝组织活检，但因肝活检为有创技术，多数患者难以接受，且由于标本穿刺位置的偏移或采样误差等情况，导致结果有假阴性的可能。近年Fibroscan检查作为脂肪肝诊断方法之一，其灵敏度高，但受饮食等多种因素影响较大，并且该检查无法区分单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，故仍需结合其它检查来进行进一步诊断。所以，寻找一种无创并且能早期辨识该病的检查方法，做到早预防早治疗是亟待解决的问题。代谢组学作为系统生物学的重要组成部分，实际上是分子监测技术之一，可以有效监测人体从健康状态向病态转变的全过程。同时，代谢表型也能够充分体现个体的差异，故代谢组学在机体健康状态监测中具有独特的优势。

祖国医学中没有脂肪肝的疾病名称，多数学者将其归于“胁痛”“痰湿”“积证”“痞满”等。证型可分为肝郁气滞、肝郁脾虚、痰湿内阻、湿热蕴结、痰瘀互阻等[3]。然而，目前中医证型的判定主要依靠临床医生的经验和主观判断，缺乏客观的统一标准。因此，需要一种新的检测方法来揭示不同证型之间潜在生物标志物，进一步探寻证的实质，也就是造成各种证与证之间差异的客观物质基础。中医证候的物质基础，有望通过代谢组学进一步揭示，从而为中医药实现现代化提供新的思想基础。

从治未病角度探讨NAFLD代谢组学研究思路

代谢组学概念最早是由Nicholson博士在1999年提出[5]。代谢组学的研究对象是生物体内通过所有代谢路径所产生的底物和产物的小分子物质。这类物质包括糖、脂质、氨基酸、维生素等等，经过高分辨的色谱、质谱、核磁等技术进行定量分析，结合多元统计学来筛选表达呈差异显著的代谢标志物。陈竺院士曾提出：“中医强调整体论，西医则强调还原论。到了系统生物学时代，它们找到了共同语言。”中医药具有丰富的防病治病内涵，强调防重于治及防治并举，但缺乏客观有效的理论数据作为支撑，而代谢组学可作为实现中西医两者共通的路径之一。

由于代谢组学旨在描述生物体内代谢物多参数的动态变化，因此代谢标志物可以作为疾病早期预测的生物标志物，监测人体从未病（健康状态）向已病（病态）转变的全过程。同时个体的差异特征，也能够通过代谢表型得到充分体现，可对疾病的形成做预测，并通过代谢通路，揭示疾病形成的机理。可见，代谢组学与中医学的整体思维具有高度一致性，可以为疾病的预防及治疗提供科学依据。1未病先防——代谢组学运用于NAFLD的诊断及预防
体质是个体受遗传、环境影响以及在生长发育过程中逐渐形成的一种特殊状态。这种相对稳定的特殊状态，往往决定着机体对某种致病因子的易感性，并且影响到由之发展所成的病变类型的倾向性。在中医角度，疾病在发病前即有微小的征兆，而人体的状态由健康向疾病转变，从微观的层面来分析，是由于各器官代谢功能被改变的整体结果，而转变期间，代谢物的种类及浓度亦在不断改变[6]。
首先，体质如果有偏颇，随后脏腑功能及气血津液会逐渐出现变化，就有可能使机体的某个要素偏离正常中线，从而出现一定的异常信息（症状）。这时，虽然人体仍能表现出一定的平衡状态（未病），但体质的偏颇会导致自身对某种病邪调节能力的下降，从而表现出对特定病邪的易感性，进而导致疾病的发生，并且在疾病过程中某一阶段表现出该偏颇体质相对应的证型。而作为信号通路中所存在的终端产物，代谢物可以反映当时身体的生理和病理状态。在这些代谢物质的调节中，肝脏是核心。这是由于包括NAFLD在内的各种肝病，大都伴随着体内物质营养和代谢方面的异常。这些异常可以反映在代谢物成分中。反映的形式既可以是产生新的代谢产物，也可以是代谢产物之间相对浓度的细微但具有特征性的变化。体液中的代谢物可以早期预测机体组织的病变。故研究正常机体与不同体质机体的代谢物的种类及浓度区别，见微知著，可以防患于未然，可能为疾病的预防指导、也就是中医的“未病先防”提出宝贵证据。
在运用代谢组学的检测方法研究疾病早期机体代谢物方面，许多疾病，特别是代谢综合征相关疾病，已有了初步成效。徐红丽等[7]通过UPLC-QTOFMS和GC-TOFMS筛选出胆石症患者及健康对照者体内差异代谢物30个，由其中包含2-甲基-4-戊烯酸、磷脂酰乙醇胺PE(p-16:0e/0:0)等在内9个代谢物构建的胆石症预测模型，ROC曲线下面积(AUC)为0。97，敏感性和特异性分别为95。4%和88。4%。提示胆石症患者的血浆代谢谱发生明显变化，由其中9个差异代谢物构建的预测模型能较好地区分胆石症患者与健康对照者。李深等[8]采用气相色谱-质谱法检测急性脑梗死患者(S)、疾病对照患者(DC)和健康对照者(HC)的血浆代谢组。结果提示3组组间分别有26、16、23种含量不同的代谢物，其中，12种代谢物在S组与DC组和S组与HC组间差异均有统计学意义（P＜0。05）。ROC曲线检测显示这12种代谢物中的丁酸、2-哌啶甲酸、焦谷氨酸和棕榈酸对于脑梗死的诊断均有较高敏感性或特异性。结果提示丁酸、焦谷氨酸、2-哌啶甲酸和棕榈酸可能成为脑梗死的潜在诊断生物学标志物，并旨在说明代谢组学研究是探寻脑梗死生物学标志物的有力工具。张志军等[9]应用氢谱磁共振（1H-NMR）代谢组学方法研究比较2型糖尿病患者及健康对照组尿液中小分子代谢物代谢物的差异。结果提示与T2DM有关的特征代谢物包括乙酸、乳酸、牛磺酸等。总结出糖代谢紊乱、氧化应激、氨基酸及脂类代谢异常、维生素缺乏在T2DM及其并发症的发生发展中起到重要作用。并提示1H-NMR代谢组学方法，可以全景监测小分子代谢终端产物的变化，符合T2DM代谢性疾病的特点。
而在非酒精性脂肪肝的代谢组学研究方面，目前研究尚少。楼燕红[10]运用串联质谱技术，选取了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及非酒精性脂肪肝(NAFL)患者各30例，发现两者血液中共计有30种代谢物有差异，并初步选出6个NASH对比NAFL组差异显著的代谢物质，进行t检验或非参数检验，最终选出Leu、Ala、Asp、Glu、Orn5种潜在代谢标志物，其联合诊断的AUC为0。932，具有早期良好诊断价值。刘晓琳等[11]通过代谢组学发现在NAFL组、NASH组和NAFL+T2DM组中，分别有57、49和60种肝脏代谢物发生变化，以及50、68和41种血清代谢物发生变化。它们主要参与脂质代谢和脂肪酸代谢，其中有17种肝脏代谢物和4种血清代谢物在NAFL、NASH和NAFL+T2DM组发生了相同的变化，结果提示NASH、NAFL和NAFL+T2DM都出现了脂质和脂肪酸的代谢紊乱，硬脂酰肉毒碱在NAFLD的不同表型中都稳定升高，可以为临床提供一个更敏感的NAFLD诊断生物标记物。Li等[12]采用胆碱和蛋氨酸缺乏饲料，诱导出现NAFLD小鼠，并采取血清样本进行分析，选择了包含血糖、谷氨酸/谷氨酰胺、牛磺酸、乳酸作为脂肪肝潜在的生物标志物。结果表明这4种生物标志物不同组合水平的上升可以区分单纯性脂肪肝、脂肪肝合并坏死性炎症和非酒精性脂肪性肝炎。这些研究对非酒精性脂肪性肝病的早期诊断提供了新的见解。
由此，可以通过正常人、脂肪肝高危人群、脂肪肝患病人群的内源性代谢产物之间的识别和比较，推断脂肪肝的发生与哪些代谢产物的异常通路有关，通过代谢产物的种类或浓度差别来判定脂肪肝患者与其他类型人群存在的代谢网络改变。并且可以通过测定这些差异性的代谢产物来预测脂肪肝的发生，并进一步区分单纯性脂肪变和脂肪性肝炎，然后进行干预。2既病防变——代谢组学运用于NAFLD的证候研究
证候是由外源性刺激（外邪），或基因变异（内因）所致的病理变化过程。在证候发生的过程中，机体的内源性代谢产物的种类、浓度和相对比例均发生扰动。所以小分子代谢产物集合轮廓的改变可以通过证候变化表达出来。而这些代谢成分可以分泌到血液和尿液中。由于个体受各种因素（如遗传背景、环境因素等）的影响，进而导致患病后疾病发展的趋势也各不相同。相同的疾病在不同的个体身上，可以表现出不同的代谢物类型，或者同一代谢物表现出不同的浓度变化趋势。通过检测不同证候的潜在生物标志物，进一步探索证候的本质，也就是造成各种证与证之间差异的客观物质基础。所以，通过代谢组学技术，来确定“中医证候相关代谢谱”，这已成为探索中医证候生物学基础的有效途径。故研究同一疾病中，不同证型之间代谢产物的变化，可为“已病防变”提供理论依据。
董姝[13]研究发现，肝郁脾虚患者尿代谢组学里的核酸、糖、氨基酸、脂肪和维生素等代谢物的含量与正常人有差异。此外，核酸和维生素代谢过程中次黄嘌呤和乳清酸含量的变化最为显著。杨宇峰等[14]研究发现，气滞湿阻证代谢综合征的发生与包含糖类、脂类以及蛋白质在内的物质代谢紊乱有一定关系。这些内源性代谢物可能可以作为代谢综合征中医证候的物质基础。马欣等[6]发现非酒精性脂肪性肝病患者中，湿热内蕴与肝郁脾虚两种证型的患者在血清代谢组学研究PLS-DA评分图上表现出显著的代谢差异，并且发现了包含糖类、脂类、氨基酸类、胺类化合物类等在内的11种明显的差异代谢物。以此总结出，NAFLD的不同证候有其特定的生物学物质基础。Dai等[15]运用代谢组学方法研究了湿热型NAFLD和慢性乙型肝炎两种疾病患者的血液和尿液代谢物的异同。结果发现，两种疾病之间发病的分子机制存在共性；并且发现湿热型与非湿热型NAFLD患者的代谢物谱有着差异，借此可作为区分NAFLD不同证型的客观物质依据。研究进一步提示，湿热型NAFLD和慢性乙型肝炎患者的血清及尿的代谢物谱中硫胺、氮、氰基氨基酸和丁酸甲酯等物质的代谢受到抑制，代谢物水平均下调。通过该项研究不仅揭示了两种疾病的相似性，且与“异病同治”的中医理论相吻合。亦提示了可以通过监测具有相同证候的两种或两种以上不同疾病的相同代谢物质，找到潜在的证候标志物。黎晓[16]运用基于液相色谱-质谱的代谢组学方法对比分析了湿热蕴结型、肝郁脾虚型、瘀血阻络型慢性乙型肝炎患者血清代谢物谱。初步筛查共检测184个代谢物及88个临床指标，经过统计学分析，最终发现ALT、总胆红素、SM(33:1)在湿热蕴结型、肝郁脾虚型慢性乙型肝炎存在差异。其从分子生物学方面研究3组患者血清代谢物差异，筛选出可以用于慢性乙型肝炎中医辨证分型的代谢物，液相色谱质谱联用的方法分析了采用多元统计分析方法筛选出鉴别慢性乙型肝炎3组中医辨证分型之间的相关差异性代谢物，为慢性乙型肝炎的中医分型的鉴别提供思路。
可见，证型区分这方面，可通过对比NAFLD各个证型血液及尿液内的小分子代谢物质，经过模式识别分析，观察各个证型之间的代谢产物的异常，包括种类及浓度，作为区分中医分型的客观基础。并且，通过不同证型之间代谢产物的研究，可以理清各个证型之间的关系，进一步对证型的转化进行研究，也就是发生代谢产物的变化时，意味着证型可能随之变化，则治疗方案亦可能需要随之变化。由此可作为NAFLD既病防变的客观依据。3代谢组学应用于中药治疗NAFLD
针对NAFLD代谢组学的研究，除了对该病的早期诊断、早期治疗、证型研究、既病防变有指导意义以外，还可以进一步研究中药及复方的活性成分干预治疗NAFLD的客观机理，以改善客观指标的变化为依据，从而指导临床。目前，关于从代谢组学角度考察单味药或复方药治疗NAFLD作用机制的研究并不多，对于中药有效成分的研究更是少之又少。在对中药单味药及复方中药的研究中，发现许多单味药物，如黄连[17]、泽泻[18]、山楂叶[19]、葛根[20]、三七[21]，以及复方中药包括茵陈蒿汤[22]、调脂养肝汤[23]等，具有防治NAFLD的作用。
袁洋[24]运用代谢组学技术发现，荷叶生物碱主要通过调节极低密度脂蛋白的合成和分泌而减少肝内堆积的甘油三酯（TG），还可以降低外周血中的TG、总胆固醇（CHOL）和低密度脂蛋白（LDL-C）的含量。同时，它还可以降低尿丙酮、肌酸和肌酸酐等代谢物的含量，从而调节代谢紊乱、减轻氧化应激和脂质过氧化损伤，并抑制大鼠肝脏内包括脂肪性病变、炎症反应以及肝脏胶原沉积在内的一系列病理变化，对大鼠NAFLD具有一定治疗作用。关伟等[25]采用代谢组学技术对模型大鼠尿液代谢物进行核磁数据采集，结合多元统计分析探讨逍遥丸治疗NAFLD肝郁脾虚证的作用机制。结果发现逍遥丸组能使NAFLD肝郁脾虚证大鼠尿液中包含乙酸、肌酐、甘氨酸在内的12个标志物发生不同程度的回调，提示逍遥丸可能通过调节脂质代谢、糖代谢和氨基酸代谢紊乱等发挥治疗NAFLD的作用。谢慧臣等[26]应用气相色谱-质谱联用技术和模式识别及多元统计分析方法考察研究延龄草提取物对NAFLD大鼠肝脏代谢的影响，发现延龄草能明显降低NAFLD大模型大鼠尿液中的苹果酸、柠檬酸、延胡索酸等6种代谢物的含量，升高丁酸、棕榈酸、花生四烯酸和十六碳烯酸的含量，提示延龄草提取物草干预NAFLD的作用机制可能为调节肝细胞能量代谢相关基因的表达发挥抗非酒精性脂肪肝的作用，并由此导致肝脏代谢物酶谱的变化。
可见，从代谢组学角度考察单味药或复方药治疗NAFLD的作用机制，并从已知可靠的中药中提取有效的活性成分,并进行NAFLD代谢机制的干预研究，是中医药治疗NAFLD科学研究较好的发展方向。展 望

目前，西医在分子水平上对非酒精性脂肪肝的发病机制进行了一系列详细的科学研究，但临床药物疗效有限。而中药对改善该病的临床症状、实验室指标，以及在疾病的逆转方面疗效甚佳，且毒副作用小，故在NAFLD的治疗方面较西医有着突出优势和广阔的发展前景。但是在临床和实验研究方面仍然有很多问题需要解决：（1）目前，中医证侯分布和用药规律尚未形成完整的理论体系。中医证型判断大多主观化，并且多根据经验用药，没有完整的理论及数据支持。代谢组学研究了在内外因素作用下，整体层面上代谢物的变化，与中医“整体观念”是一致的。因此，基于代谢组学进行人体体质以及结合“辨证论治”证候的现代研究，为“治未病”和证候客观化研究提供了新的思路和线索。（2）中药治疗NAFLD的临床疗效研究虽然多，但机理研究少，且机理研究以单味药物为主，而复方药物机理大多尚未阐明；治疗的疗效评价也没有统一的标准，而且缺乏大样本的随机对照研究，许多实验研究没有与临床结合起来。故在代谢组学的层面研究中药治疗NAFLD机理，阐明中药的作用机制，可以为中医理论指导下的中医药治疗NAFLD提供客观依据，为开发高效、安全的治疗型药物的提供科学依据，在中医药治疗NAFLD乃至肝病领域有着广阔的应用前景。

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引用本文献标准格式：
蔡媛媛，蔡敏，程亚伟。从治未病角度探讨非酒精性脂肪性肝病代谢组学研究思路[J]。,2020,26(2):49-53。作者：蔡媛媛，蔡敏，程亚伟改编自：从治未病角度探讨非酒精性脂肪性肝病代谢组学研究思路文字编辑：罗英姣

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