孩子血管瘤吃“心得安”却复发了？这个情况值得大家警惕

作者介绍：陈强医生毕业于重庆医科大学，获得儿科学硕士学位，目前攻读重庆医科大学全日制博士学位，重庆大学附属医院的专职小儿外科医生，工作十余年，主要诊治儿外科疾病。内心坚持学医的初心，喜欢孩子，对孩子有耐心；喜欢不断学习，不断提升自己，从中获得乐趣及心灵的平静。
治疗婴幼儿复杂型或者高危型血管瘤的一线方案为口服盐酸普萘洛尔（心得安），这在国内外业界同行间得到一致认可，并写入治疗指南，足可见其重要的江湖地位。
但经常有文章报道有些孩子停药后会反弹，很多学者做了各种研究希望找到原因，可至今没有可信的理论出现。不仅如此，至今也不知道为什么心得安这种治疗心血管的药物可以治疗婴幼儿血管瘤。
为了解决此现象，大家不得不重新再次用药，或者延长用药时间。近期瑞士的一名儿科医生无意间发现了一例特殊的反弹案例可能给大家解惑了，就如法国医生 Laut-Labrze 发现心得安治疗血管瘤一样无心插柳柳成荫。
咱们就解析这个有趣的案例吧。
一血管瘤和治疗的基础知识首先咱们复习一下有关婴儿血管瘤 (IHs) 的知识，这是婴儿期最常见的软组织肿瘤，发病率在 3% 到 10% 之间。虽然是瘤，但不要闻瘤色变，它们本质上是良性的，而且会自发消退。这种特性讨人喜欢，要是所有的瘤都这样就好了。
据估计仍有约15% 的瘤体是高风险类型，即有毁容、功能障碍等可能，因此需要及时治疗。具体介绍可以看一下以前的文章??
宝宝血管瘤，看完这篇就有底啦

由于它好发于女孩，头面颈部为主，何况爱美是每个女孩的天性，所以尽管良性，能消退，但仍有影响美貌的风险。这足以让平时长一颗痘痘都如临大敌，想尽办法除痘的小仙女们忧心忡忡。
另外几十年来，口服激素是婴儿血管瘤（ IH）的主要治疗方法。然而，由于风险/收益比较差，大多数 IH 未能通过该方式得到治疗。在 08 年意外发现普萘洛尔后，他们的治疗在世界范围内发生了革命性的转变[1,2]。
二盐酸普萘洛尔和其用于血管瘤的故事接着咱们再谈谈盐酸普萘洛尔这个药，说明书是这样写的，主要成分普萘洛尔。化学名称为 1- 异丙胺基 -3-(1- 萘氧基)-2- 丙醇盐酸盐。其结构式为：

药理作用是：普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素受体阻滞剂。
适应症包括（非专业人士可以略过）：
作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。
高血压(单独或与其它抗高血压药合用)。
劳力型心绞痛。
控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。
减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。
配合受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。
用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。
到此，适应症结束了，对，我反复核查没有其他适应症了，尤其没有血管瘤这一项。那么这个药和婴儿血管瘤八竿子打不着啊，怎么能用来治疗呢？
这也是门诊用药，很多家长疑惑的地方，可就这么神奇，这个老药新用被法国医生发现并用在了血管瘤，而且得到包括美国 FDA、欧洲及我国食品药品监督管理局的批准认可，相关药物也上市出售。
我讲讲这个药的发现经过吧，满足大家的好奇心，这篇文章被发表在 2008 年新英格兰杂志上，这期刊是多少医生梦寐以求希望发表自己临床案例经验与同行分享交流的顶级神刊啊，一句话很权威。
据说是这个法国医生治疗合并有心血管疾病的血管瘤患儿时，无意间发现本来治疗心血管疾病的药物盐酸普萘洛尔，同时有帮助血管瘤消退的作用，从此开启了新的治疗时代，至今已成为治疗「神药」。
普萘洛尔治疗血管瘤的可能作用机制包括以下几点:
收缩血管,短期内使瘤体体积变小、质地变软;
抑制血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子的表达;
促进瘤体内皮细胞的凋亡;
普萘洛尔能促进瘤体中内皮祖细胞向成熟内皮细胞的转化。
它的确切作用机制目前全世界的相关领域的科研工作者都在研究，具体为什么有效呢，不知道，还在研究，据说涉及很多因子啊、基因啊什么的，很复杂。
心得安虽然有效，但仍有不良反应可能，例如引起低血糖，心动过缓等[4,5]，但好在收益大于风险，同时风险可以掌控，目前该药物仍是高危和复杂血管瘤的一线用药。作者我也是其中的一员，也在烧脑研究中，希望能找到发病原因，制造出靶向药物，专攻血管瘤而不影响其他脏器系统。
另外，经过数十年的临床应用，发现有一部分患儿有耐药或停药后瘤体复发的现象发生，反弹率高达 25%[3]，具体原因，大家同样仍一头雾水，也是大家研究的重点。
下面这个案例，对解决这个问题，可能会有帮助。
三一例血管瘤反弹病例瑞士的 Nicole Kn?pfel 医学博士有心遇到一例患儿，她的病程变化及用药值得思考。
话说，这是一个 26 周出生的早产双胞胎婴儿，出生体重 860 克。体格检查发现她的左肩有一个 2.0 cm 2.0 cm 0.8 cm 的局灶性血管瘤（图 A），判断类型为婴幼儿血管瘤。

A：生后 9 周血管瘤；B：生后 19 月停用盐酸普萘洛尔；C：生后 26 月静脉使用沙丁胺醇；D：生后 28 月
因其早产住院监护，在 35 周时，医生决定在监测心率和血压的情况下，开始以每天 2 mg/kg 的剂量让其服用普萘洛尔，每天服用 3 次。
在治疗的前 3 个月内 IH 的颜色迅速消退和体积缩小，治疗十分有效，就继续维持剂量持续治疗长达 10 个月，经过总共 14 个月的治疗后停止用药，最终瘤体消退效果明显（图 B）。
在孩子 26 个月大时，因患有严重阻塞性支气管炎急性发作伴呼吸衰竭而住进医院的 ICU。
她接受了连续 5 天的静脉输注沙丁胺醇（2 g/kg/分钟）、甲基强的松龙（2 mg/kg/天）和异丙托溴铵吸入（125 g，每天 3 次）治疗，并机械辅助通气治疗 5 天。期间发现静脉注射沙丁胺醇后 24 小时内，观察到瘤体显著发红和显著肿胀（图 C）。
这些变化在静脉输注沙丁胺醇和甲基强的松龙治疗的4 天内持续存在，并在改用沙丁胺醇吸入治疗后的随后几天有所减少。此次治疗 2 个月后对 IH 的重新评估再次显示有残留发红的扁平病灶（图 D）。
四沙丁胺醇导致血管瘤反弹吗？在这个案例中，硫酸沙丁胺醇注射液引起了作者的注意，咱们再认真学习一下药物说明书：

主要成分是硫酸沙丁胺醇。
药理作用：本品为选择性 2- 受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的 2- 受体，有较强的支气管扩张作用。
适应症：用于治疗支气管哮喘或喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。
不知道大家发现没，盐酸普萘洛尔和硫酸沙丁胺醇一个是受体抑制剂，一个是受体激动剂，既然普萘洛尔能消退血管瘤，那么会不会是硫酸沙丁胺醇让其复发的呢？
在这个案例中，普萘洛尔治疗已在 10 个月前停止，并且在运用沙丁胺醇后 24 小时内立即出现快速且明显的瘤体反弹，考虑到二者药理作用相反，于是推测这两个事件之间存在可能的因果关系。
无独有偶，作者我在日常工作中也遇到一例类似的患儿，该患儿因肺部感染住院治疗，入院前胸壁血管瘤经过口服普萘洛尔治疗处于基本消退阶段，家属描述看不到红色斑片皮损，消退至少 90% 以上。
入院后因患儿肺部感染重，喘息，停用普萘洛尔，加用口服平喘药物“美普清”，于是原消退的瘤体快速出现发红，经皮肤科会诊后考虑复发。于是我们再来学习一下这个药物的说明书，化学名盐酸丙卡特罗片。

成分：主要为盐酸丙卡特罗
药理作用：本品为2 受体激动剂，对支气管平滑肌的2，肾上腺素受体有较高的选择性，从而起到舒张支气管平滑肌的作用，还具有一定的抗过敏作用和促进呼吸道纤毛运动。
看到没，又是2 受体激动剂，所以再一次让我们怀疑会不会瘤体复发与此有关呢？沙丁胺醇和其他类似的药物被广泛用于幼儿治疗急性支气管痉挛，这种现象应该很普遍。虽然不清楚二者之间的明确关系，但提醒我们需要警惕这种现象。这些临床现象已经引起临床医生和科研工作的关注。
除此之外，通过这个案例的分享，主要是想告知患有婴幼儿血管瘤的孩子家长，如果遇到孩子需要使用平喘的药物，多个心眼，看看是否与孩子治疗血管瘤的药物普萘洛尔有相反的药理作用，与医生及时沟通，选择恰当的治疗方案。
- 参考文献 -Laut-Labrze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2649-2651.10.1056/NEJMc0708819.
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Shah SD, Baselga E, McCuaig C, et al. Rebound Growth of Infantile Hemangiomas After Propranolol Therapy. Pediatrics, 2016,137(4).10.1542/peds.2015-1754.
Rodrguez Bandera AI, Sebaratnam DF, Wargon O, et al. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. J Am Acad Dermatol, 2021, 85(6):1379-1392.10.1016/j.jaad.2021.08.019.
Sebaratnam D, Rodrguez Bandera AI, Wong LF, et al. Infantile hemangioma. Part 2: Management. J Am Acad Dermatol,2021.10.1016/j.jaad.2021.08.020.