孩子一吃鱼就散发出浓浓的鱼腥味，原因让人惊讶
墨西哥导演 Analeine Cal y Mayor 的处女作电影《The Boy Who Smells Like Fish（鱼味男孩）》中，小主人翁米卡的身上散发着一股鱼腥的味道，因而生活中备受排挤，无数医生对这种怪病闻所未闻。最终这个鱼味男孩却拥有了非同寻常的奇迹人生。
鱼味男孩海报
大千世界无奇不有，电影中这种「鱼味儿童」并非凭空想象，早在公元前 1400~1000 年，印度史诗中就有关于人体发出鱼腥味的记载。现实生活中，英国女歌手 Cassie Graves 也深受这种疾病的困扰。笔者亦曾偶然发现，有家长在交流群中留言称“每次吃深海鱼后，小朋友的全身皮肤、大小便都散发出浓浓鱼腥味”。
这类孩子出现这种怪诞现象的原因，很可能是患有一种称为三甲胺尿症（trimethylaminuria）的罕见病，也称为臭鱼症、鱼腥味综合征（fish malodour syndrome）。
三甲胺尿症患儿的呼吸、尿液、汗液或其他体液会散发出腐烂臭鱼味，尤其是在食用蛋黄、动物内脏、豆荚、大豆、咸水鱼等食物后臭味加剧。以下我们先通过 BMJ 子刊的 1 则案例，来走进“鱼味儿童”的世界。
三甲胺尿症亦称为鱼腥味综合征https://www.bizsiziz.com/enzyme-work-causing-fish-odor-syndrome-has-shown-breakthrough-development/
目 录开始加鱼类辅食后，女孩缘何散发鱼腥臭味？
患儿散发的鱼腥气味，是什么神秘气体造成的？
三甲胺尿症有哪些原因？
三甲胺尿症有哪些影响？
三甲胺尿症有哪些防治策略？
一开始加鱼类辅食后，女孩缘何散发鱼腥臭味？这是一个 4 月龄时曾因先天性髋关节脱位接受非手术治疗的 5 岁女孩[1]。女孩的生长发育里程碑并无异常，父母并非近亲结婚。
从 12 个月龄开始，女孩的呼吸和汗水中散发出类似腐烂鱼臭的气味。女孩的发病时间与开始加入鱼类辅食的时间一致。进食鳕鱼等鱼类后气味更浓。父母或其他家庭成员并无类似症状。家长非常担心目前女孩的健康，以及这种难闻气味对其日后社交活动的影响。
就诊前 1 天女孩未进食鱼类，医生查体时并未发现皮肤异常或异味。经检查，医生先排除了慢性肝病、肾功能衰竭和生殖器感染等其他疾病，最终考虑女孩的诊断很可能是三甲胺尿症。
由于当地无法检测尿液三甲胺及其前体物质的水平，医生最终直接进行了基因检测，结果证实导致三甲胺尿症的致病基因突变（FMO3）阳性。
治疗方面，医生为家长提供了皮肤清洁和饮食调整的指导，包括建议常用低 pH 值的肥皂，选择低三甲胺或其前体物质的饮食，尤其是在社交和重要活动之前采取这些措施。随访时，女孩体液中的鱼腥臭味有所减轻。
二患儿散发的鱼腥气味，是什么神秘气体造成的？顾名思义，三甲胺尿症是指尿中三甲胺（TMA）的水平过高，目前认为这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，携带突变基因的父母生育的每个后代发病的风险为 1/4。父母为近亲结婚者风险较高。
三甲胺尿症：常染色体隐性遗传 https://en.wikipedia.org/wiki/Trimethylaminuria
笔者搜索知名中文医学数据库，发现国内三甲胺尿症鲜有报道。国外有报道称三甲胺尿症的致病基因携带者比例高达 1~11%[1-3]。由于临床医生对三甲胺尿症的认识不足，加上轻症患者未及时就医，这种代谢病的患病率可能被低估。
三甲胺是一种无色、有很强挥发性和鱼臭味的胺类气体。人体内三甲胺是在肠道中生成，其制造的原材料（前体物质）是鸡蛋、动物肝脏和家禽肉等含有的胆碱，或海鱼和红肉等含有的肉碱、三甲胺 -N- 氧化物（TMAO）。
在肠道内借助细菌发酵进行代谢后，这些原材料产生的三甲胺可以经血液循环进入肝脏，正常情况下会在肝脏内被氧化成无气味物质，并经肾脏随尿液排出，而负责这一氧化过程的正是 FMO3 基因调控表达的酶[2]。
三甲胺代谢示意图 1[1]
简而言之，如果儿童存在 FMO3 基因突变，体内这种酶缺失后则无法将食物消化产生的臭味三甲胺转化成无臭味物质，那么三甲胺则可以随着全身血液循环在体内“四处乱窜”，导致呼吸、汗液、尿液、阴道分泌液和其他体液出现鱼腥味。因此，这种“臭名远播”导致患儿浑身臭鱼味的神秘气体，正是挥发的三甲胺。
三甲胺代谢示意图 2[2]
三三甲胺尿症有哪些原因？除了基因突变引起的原发性三甲胺尿症（最为常见），上述“生产链”的每个环节发生障碍，均可能导致继发性或获得性三甲胺尿症。继发性三甲胺尿症的原因主要包括严重肝肾疾病，多见于无家族史的成年患者，且肝脏疾病等潜在原因好转后三甲胺尿症依然可能持续存在，这可能与酶活性发生永久性改变有关[3]。
值得注意的是，尽管儿童体内的三甲胺代谢酶是在出生时即可“投入使用”，但仍需在整个儿童时期逐渐趋于成熟。因此，当这些酶还没发育成熟时，少数儿童可能出现短暂性三甲胺尿症，例如喂食含胆碱饮食的早产儿可出现一过性三甲胺尿症[3]。
此外，月经期间的女性也可能出现短暂性三甲胺尿症，这可能是激素与酶相互作用的结果。当患者摄入大剂量含三甲胺“前身”的药物时，亦可出现三甲胺尿症。
英国一位鱼腥味综合征的患者 https://www.express.co.uk/life-style/life/769712/woman-smells-fish
四三甲胺尿症有哪些影响？不难理解的是，由于人体嗅觉通常对三甲胺的气味非常敏感，三甲胺尿症的主要症状是儿童进食某些鱼类、豆类、鸡蛋、动物肝脏等食物后多种体液散发出刺鼻性鱼腥臭味。
三甲胺尿症的发病时间是在儿童时期或成年早期，男女性发病率无明显差异。儿童症状通常见于出生后，但也可能因症状轻微而直至青春期后才被察觉。女性在月经前、月经期间、口服避孕药以及绝经前后的症状可能更为严重[4]。
患儿通常是间断出现这种鱼腥臭味，在劳累、体温升高和情绪变化后臭味可能更浓，而其他时候患儿与其他健康儿童无异，智力通常正常。因此，这种臭味并非无时无刻伴随着儿童，这也是造成漏诊的原因。
尽管三甲胺尿症是一种良性疾病，但发病时这些难闻的气味可能会给儿童带来“毁灭性”的社交和心理障碍。患儿可能因经常遭受嘲笑、排挤而产生自卑、逃避、焦虑抑郁或出现学业成绩不佳[5]。
除了精神行为异常以外，三甲胺尿症还可能与癫痫、Prader-Willi 综合征有关[1]。
五三甲胺尿症有哪些防治策略？预防策略上，应避免近亲结婚，有三甲胺尿症家族史的高危人群在生育前可寻求遗传咨询。
饮食调整 https://www.wikihow.com/Treat-Trimethylaminuria
对于三甲胺尿症症状发作的预防和治疗，应尽可能避免促排汗的因素（运动、应激、情绪不安），限制摄入一些容易诱导发病的食物，包括含有大量三甲胺或其前体物质的食物[4]。然而应认识到，从日常饮食中完全消除这些食物并非易事。限制饮食并不总是能成功消除患儿的鱼腥臭味，这可能对轻中度患儿更为有效[1,6]。
值得注意的是，应通过认真计划和监测，保证患者的日常饮食中胆碱和叶酸的摄入量符合相应年龄和性别的推荐量，女性怀孕和哺乳期间无需限制胆碱摄入[1,4]。
此外，患儿需要勤换衣物，并可尝试通过酸性（pH 5.5-6.5）肥皂和乳液洗去皮肤分泌的三甲胺或降低其挥发性。其他可能用于治疗三甲胺尿症的药物还包括某些抗生素（甲硝唑、阿莫西林、新霉素）、乳果糖、活性炭、核黄素等。遗憾的是，迄今为止三甲胺尿症尚无治愈的方法。
使用酸性肥皂和乳液 https://www.wikihow.com/Treat-Trimethylaminuria
总 结综上所述，三甲胺尿症是一种呼吸、汗液、尿液和其他体液发出鱼腥味的罕见常染色体隐性遗传病，俗称臭鱼症。儿童进食海鱼、豆类、鸡蛋、动物肝脏和红肉等食物容易诱发臭味。基因突变是儿童发病的主要原因，这种代谢病可对患者的生活与心理产生很大的影响。
三甲胺尿症的防治策略以避免诱因为主，包括限制可能诱发疾病的食物，或通过酸性肥皂和乳液、药物治疗等方法减少三甲胺的生成、吸收或加快其代谢消除，但这种罕见病尚缺乏根治手段。
- 参考文献 -Oliveira A, Faria A, Oliva M. Fish Malodour syndrome in a child. BMJ Case Rep. 2015;2015:bcr2014207002. Published 2015 Apr 13. doi:10.1136/bcr-2014-207002
Schmidt AC,Leroux JC. Treatments of trimethylaminuria: where we are and where we might be heading. Drug Discov Today. 2020;25(9):1710-1717.doi:10.1016/j.drudis.2020.06.026
Sabir N, Jones EA, Padmakumar B. Trimethylaminuria. BMJ Case Rep. 2016;2016:bcr2015213742. Published 2016 Apr 26.doi:10.1136/bcr-2015-213742
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