眉毛外侧13脱失，跟特应性皮炎、甲减有什么关系？快对照看一下
安妮王后（Anne of Denmark）是英格兰国王詹姆斯一世的妻子，也是丹麦国王弗雷德里克二世的次女。安妮王后之所以与医学史结缘，是因为她的眉毛。
如果仔细观察安妮王后的画像，可以发现其眉毛外侧 1/3 稀疏，看似脱失了一截。因此，后人将这种眉毛外侧 1/3 脱失的征象称为 Queen Anne 征。
安妮王后的画像（图片来源见水印）
这不是唯一出现 Queen Anne 征的名画。欧洲文艺复兴时期著名画家扬凡艾克笔下的世界名画《阿诺芬尼夫妇像》中，画像中的人物同样出现 Queen Anne's sign[1]。
《阿诺芬尼夫妇像》[1]
实际上，Queen Anne 征另一为人所知的名字是Hertoghe 征，用以纪念 20 世纪早期比利时甲状腺研究的先驱 Eugene Hertoghe 医生。那么，Hertoghe 征见于哪些疾病呢，能为诊断提供有力线索吗？以下我们继续来看 2 则医学案例。
目 录甲减与 Hertoghe 征
特应性皮炎与 Hertoghe 征
其他与 Hertoghe 征有关的情况
Hertoghe 征如何治疗？
一甲减与 Hertoghe 征在 Kumar KV 和 Prusty P 报道的一则案例[2]中，2 年来男主人翁出现声音嘶哑、易疲劳、便秘和寒冷不耐受，并进行性加重。患者无甲状腺肿大，无颈部外科手术史或放疗史。
一开始初诊医生仅给予对症治疗，但治疗后患者的病情并无明显改善。后续医生查体发现脉搏缓慢，双下肢非可凹性水肿，深腱反射迟钝。与旧照相比，患者的面部表情呆滞，眼睑水肿，且双侧眉毛外侧 1/3 脱失（即 Hertoghe 征阳性）。其他系统检查并无异常。
与旧照（左）对比，患者出现面部表情呆滞，眼睑水肿，Hertoghe 征阳性[2]
经甲状腺功能检查，患者确诊原发性甲状腺功能减退症（甲减），需要口服左旋甲状腺素替代治疗。
眉毛位于眼眶上方拱形骨性隆起的表面皮肤，眉毛属于短粗的硬毛。亚洲人群的眉毛直径通常比头发细，眉毛外侧的密度通常低于内侧，因此，包括甲减在内的各种原因造成的眉毛脱落通常更易见于其外侧[3]。
甲减引起的眉毛外侧 1/3 稀疏、脱失并非新鲜事物，100 多年前 Hertoghe 医生就已经报道过甲减引起的这种征象，因此才被冠以 Hertoghe 征的名称。
甲减可导致毛发变得粗糙、暗淡、细小，不仅可能引起 Hertoghe 征（可能与自主神经功能改变有关，但其确切原因未明），睫毛或其他部位的毛发亦可受累。由于目前甲减常被早期发现和治疗，甲减相关 Hertoghe 征已经成为一种罕见现象[2]。
除了毛发脱落，甲减还能导致皮肤干燥粗糙、皮肤非凹陷性粘液性水肿（多见于眼周、手足背部、锁骨上窝）、手掌发黄、斑秃、指甲厚脆等皮肤表现。
二特应性皮炎与 Hertoghe 征在 Borzutzky A 等撰文报道一则案例[4]中，一个 15 岁男孩因双侧眉毛部分脱落 6 个月就诊。男孩既往有特应性皮炎（湿疹），6 个月来再次发作，面部亦受累，但未接受治疗。
除了严重面部和四肢屈侧特应性皮炎的皮损，在无拔除或揉搓眉毛等诱因下，男孩的两侧眉毛外侧 1/3 逐渐变得稀疏（Hertoghe 征）。血液检查示嗜酸性粒细胞增多（1070 /mm3），甲状腺功能正常，梅毒试验阴性。
既往有严重特应性皮炎的男孩出现 Hertoghe 征[4]
男孩外用润肤霜和糖皮质激素治疗后，面部特应性皮炎改善，2 个月后随访可见其眉毛已有部分再生。
治疗后面部特应性皮炎和 Hertoghe 征有所改善[4]
尽管传统上认为 Hertoghe 征多与甲减有关，目前更多的报道是与特应性皮炎有关的 Hertoghe 征，此时Hertoghe 征可能源于瘙痒摩擦或炎症后皮肤完整性改变[4]。
20 世纪 80 年代，有学者还建议将 Hertoghe 征作为诊断特应性皮炎的次要标准之一，但随后其有效性受到争议[5]。
我国城市 1~7 岁儿童特应性皮炎的患病率接近 13%，1~12 月龄婴儿的患病率甚至高达 30.5%[6]。大多数特应性皮炎患儿的共同特征包括全身皮肤干燥、早期发病（通常在 2 岁内）、有特应性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎）的个人史或家族史[7]。
除了常见的皮损，特应性皮炎的体征还包括 Hertoghe 征、手掌和足底皮纹加深（主要见于 FLG 基因突变或寻常型鱼鳞病）、Dennie-Morgan 眶下皱褶（位于下眼睑处由内眦向外侧辐射延伸的褶皱）。与普通人群相比，这些特征更易发生于特应性皮炎的患者，因此这些表现被视为是特应质的非特异性征象[7]。
手掌和足底皮纹加深（左）、Dennie-Morgan 眶下皱褶（中）、Hertoghe 征（右）[7]
一些研究显示，慢性特应性皮炎患者中，26%~39% 出现 Hertoghe 征，且有时 Hertoghe 征并不仅用于描述局限于眉毛外侧的脱失，也用于指代中内侧眉毛脱失[4,8-9]。
前额明显苔藓样变，眉毛脱失（Hertoghe 征不仅见于眉毛外侧，也见于中内侧），伴炎症后面部弥漫性色素沉着[8]
Hertoghe 征还可能与特应性皮炎的严重程度有关。根据 2021 年 11 月 JAMA Dermatol 杂志发表的研究数据，与无 Hertoghe 征的患者相比，具有 Hertoghe 征的患者出现严重特应性皮炎的风险高达 2.75 倍[10]。
值得一提的是，目前已有关于内瑟顿综合征（Netherton Syndrome）伴 Hertoghe 征的报道，内瑟顿综合征是一种基因突变（SPINK5）引起的以鱼鳞病样红皮病、毛干异常和特应质为三联征的罕见常染色体隐性遗传病[11]。
一个患有 Netherton 综合征的 17 岁男孩，伴地图样红斑和鳞屑的迂曲线状鱼鳞病（A、B），Hertoghe 征（C）[11]
三其他与 Hertoghe 征有关的情况在少数情况下，少数健康的老年人可能出现双侧眉毛部分脱落（某研究纳入的健康人对照组中 1% 可能出现 Hertoghe 征）。此外，Hertoghe 征也可能见于瘤型麻风、梅毒、重金属中毒、Dubowitz 综合征（一种伴有特应性皮炎的罕见常染色体隐性遗传病）和其他皮肤病[4]。
四Hertoghe 征如何治疗？Hertoghe 征的治疗需要针对甲减或特应性皮炎等具体病因，例如通过局部外用糖皮质激素治疗面部特应性皮炎。由上述患特应性皮炎的 15 岁男孩的案例可见，治疗后这种眉毛脱落可能具有可逆性。
总 结综上所述， Hertoghe 征又称为 Queen Anne 征，是一种描述眉毛外侧 1/3 稀疏、脱失的征象。
尽管以往多认为 Hertoghe 征主要与甲减有关，目前文献多报道与特应性皮炎有关的 Hertoghe 征。Hertoghe 征是特应质的一种非特异性皮肤表现，可能为诊断提供有力线索。
此外应注意的是，在少见情况下，Hertoghe 征还可能见于少数健康人（尤其是老年人）、瘤型麻风、梅毒、重金属中毒或其他可能引起毛发脱落的皮肤病。Hertoghe 征应进行病因治疗，治疗后可能具有可逆性。
- 参考文献 -Ashrafian H. Hypothyroidism in the"Arnolfini Portrait" (1434) by Jan Van Eyck (1390-1441). J Endocrinol Invest. 2018 Jan;41(1):145-147. doi: 10.1007/s40618-017-0751-6. Epub 2017 Sep 9. PMID: 28889340; PMCID: PMC5754372.
Kumar KV, Prusty P. Visual vignette. The Hertoghe sign. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17(4):666. doi: 10.4158/EP10353.VV.PMID: 21324819.
Kumar A, Karthikeyan K.Madarosis: a marker of many maladies. Int J Trichology. 2012 Jan;4(1):3-18. doi:10.4103/0974-7753.96079. PMID: 22628984; PMCID: PMC3358936.
Borzutzky A, Tejos-Bravo M, Venegas LF,Iturriaga C. Hertoghe's Sign in Atopic Dermatitis. J Pediatr. 2020 Nov;226:299.doi: 10.1016/j.jpeds.2020.06.088. Epub 2020 Jul 3. PMID: 32629013.
Freiman A , Kalia S , O"Brien E A .Dermatologic Signs[J]. Journal of Cutaneous Medicine Surgery, 2006,10(4):175-182.
中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南(2020 版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 053(002):81-88.
Langan SM, Irvine AD,Weidinger S. Atopic dermatitis. Lancet. 2020 Aug 1;396(10247):345-360. doi:10.1016/S0140-6736(20)31286-1. Erratum in: Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):758.PMID: 32738956.
Tanei R, Katsuoka K. Clinical analyses of atopic dermatitis in the aged. J Dermatol. 2008 Sep;35(9):562-9. doi:10.1111/j.1346-8138.2008.00524.x. PMID: 18837700.
Shi M, Zhang H, Chen X,et al. Clinical features of atopic dermatitis in a hospital-based setting in China. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(10):1206-1212. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03953.x
Maintz L, Welchowski T,Herrmann N, et al. Machine Learning-Based Deep Phenotyping of Atopic Dermatitis: Severity-Associated Factors in Adolescent and Adult Patients[published online ahead of print, 2021 Nov 10]. JAMA Dermatol. 2021;e213668.doi:10.1001/jamadermatol.2021.3668
Hem In Lee, Jung U Shin, Kwang Hoon Lee . Letter to the Editor : A Case of Netherton Syndrome Responsive to 1%Topical Pimecrolimus Cream. 2014, 926-927
