中药治疗阿帕替尼引起不良反应的验案分析

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床常见的一种高度恶性肿瘤，全球每年新发病例约85万例[1]，严重威胁着人民的生命和健康[2]。肝癌早期发病隐匿，患者没有明显症状和临床体征，容易忽略，多数患者就诊时已处于疾病的中晚期，失去了根治性手术治疗机会。肝癌晚期的推荐治疗方案为外科手术切除、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、放射治疗及靶向药物治疗[3]。
2014年10月我国上市了一种作用于血管内皮生长因子受体-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂——阿帕替尼，可以减少内皮细胞的增殖和迁移，显著降低肿瘤微血管的密度，从而可以抑制肿瘤的生长[4]。目前阿帕替尼已广泛应用于晚期肝癌中[5]。抗肿瘤血管治疗已成为研究热点，并取得了良好疗效，但这类药物所引起的不良反应也引起了广泛关注。笔者就中医药治疗阿帕替尼引起的不良反应验案分析如下。

01常见不良反应

高血压
在服用阿帕替尼的不良反应作用中，高血压最常见，多在服药后13～17 d出现，使用常规的降压药物一般可以控制[6]。因血管内皮生长因子（VEGF）可诱导一氧化氮的释放，其被认为具有扩张血管的作用，同时阻断VEGF信号通路还可引起毛细血管密度下降，导致外周阻力增加，引起高血压[7]。

蛋白尿
无症状蛋白尿多在服用阿帕替尼后3周左右出现，具有可逆性，3级以上蛋白尿较少见。蛋白尿为阿帕替尼最为常见非血液学毒性反应，与血管通透性的调节密切相关，其产生可能与药物抑制VEGF通路、导致肾小球滤过屏障损伤及血栓性微血管病变相关，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小管重吸收能力和/或导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失，继而引起肾小管功能障碍，重吸收能力降低而出现肾性蛋白尿[8]。

手足综合征
阿帕替尼相关的手足综合征多在服药后3周左右发生，手足皮肤反应，极为常见，可能与肿瘤坏死因子基因表达有关[9]；手足综合征通常为轻中度（1级、2级较为多见）。研究发现，出现手足综合征的患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000 mg/d[10]。中医学认为手足综合征应属痹证，正气不足，感受外邪，痹阻经脉、肌肉，导致经络不通，发生疼痛、麻木。血行滞涩，不能达于末梢荣养肌肤，故见皮肤变薄、皲裂等。

腹泻
腹泻症状可能在用药期间持续存在或呈周期性发作，病因目前尚不明确，可能药物影响了肠上皮细胞之间的连接，破坏肠上皮的完整性，引起肠上皮细胞的损伤及破坏肠上皮的肠屏障功能，也可能与药物引起的胰腺外分泌功能障碍，及其导致的维生素D吸收不良有关[11]。

02典型病案

高血压不良反应
患者，男，56岁，2019年3月11日就诊。因“乏力、消瘦”，至外院行肝穿刺诊断为肝细胞肝癌，腹膜后淋巴结转移，已行多次化疗及TACE，属癌症晚期，患者既往无“高血压”病史，于2019年1月25日开始口服阿帕替尼片，750 mg/次，1次/d。2019年2月11日起出现头晕，无视物旋转，其后头晕间断发生，偶感手麻，血压最高160/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未服降压药，未停用阿帕替尼，多静止休息症状缓解，血压未见明显下降。现症见：头晕，乏力无气短，偶感胸闷，偶感手麻，颜面晄白，食少纳差，小便调，大便薄，怕冷，眠尚可，舌淡红，苔薄白稍腻，脉沉细。查体：脉搏70次/min，血压158/87 mmHg，心律齐。此为阿帕替尼引起的高血压副反应。西医诊断：高血压1级；中医诊断：眩晕，辨证为脾虚湿盛，痰瘀互结。治宜健脾祛湿，化痰。方用半夏茯苓天麻汤加减，处方：党参30 g，黄芪15 g，白术12 g，姜半夏12 g，干姜3 g，苍术10 g，茯苓12 g，泽泻10 g，天麻10 g，陈皮12 g，黄柏10 g，藿香10 g，佩兰10 g，淫羊藿15 g，桂枝12 g，桑寄生15 g。7剂，1剂/d，水煎服。

2诊：2019年3月20日，患者头晕、乏力减轻，偶感胸闷，颜面晄白，稍怕冷，舌淡红，苔薄白，脉沉细；血压150/88 mmHg。中医辨证为脾肾阳虚，治疗加强温肾助阳。原方加杜仲15 g，巴戟天15 g。继服7剂，1剂/d，水煎服。
3诊：2019年3月29日，患者头晕乏力明显改善、颜面晄白改善，怕冷缓解，无肢体麻木，舌淡红，舌下有脉络，苔薄白，脉沉细；血压135/87 mmHg。中医辨证为脉络瘀阻证，加强活血通络之效。上方去淫羊藿、巴戟天，加川芎12 g，红花12 g，丹参30 g。10剂，1剂/d，水煎服。嘱患者平素注意低盐、低脂、高膳食纤维饮食，监测血压。
按语：初诊辨证为脾虚湿盛，痰瘀互结，治以健脾祛湿，化痰。药用党参、黄芪、白术补脾胃，养元气；干姜、苍术、半夏、茯苓、泽泻祛寒湿，化痰饮；天麻定虚风，止眩晕，陈皮理脾胃，助消化；黄柏制苍术之燥，并能降内伏之虚火；藿香、佩兰祛除中焦湿气，振奋脾胃阳气；淫羊藿含有淫羊藿苷，具有一定的降血压作用，可以抑制、阻断双侧颈总动脉引起的加压反射；桑寄生补益肝肾，平肝降压；桂枝温通经脉，其内的桂枝油能促使血液向体表流动，并且还具有扩张血管的作用，能降低血压。诸药合用，共奏补脾胃、化痰湿、定虚风的功效。2诊辨证为脾肾阳虚，加杜仲、巴戟天，温肾助阳。3诊辨证为脉络瘀阻，无明显阳虚症状，去淫羊藿、巴戟天，加川芎、红花、丹参等活血通络药物，再服10剂以巩固疗效。

蛋白尿不良反应
患者，男，55岁，2019年4月9日就诊。因“腹部疼痛”，至外院行肝穿刺诊断为肝细胞肝癌，肝内转移。未行手术及TACE术，属癌症晚期。患者既往“高血压”病史1年，口服硝苯地平控释片（30 mg/次，1次/d），血压控制良好，无“糖尿病”病史。于2019年3月10日开始口服阿帕替尼片，750 mg/次，1次/d。2019年4月2日出现腰酸困，查尿蛋白3＋，口服金水宝胶囊（3粒/次，3次/d）。现症见：腰膝酸软，乏力，纳差，稍有口渴，渴不欲饮，面色晦暗不泽，小便有泡沫，夜尿频急，每夜2～3次，大便黏腻，舌苔暗，舌下静脉紫暗，脉细涩；尿蛋白3＋。平素血压控制尚可。此为阿帕替尼引起的蛋白尿副反应。西医诊断：蛋白尿；中医诊断：腰痛病，辨证为脾肾亏虚兼瘀。治以健脾益肾，活血化瘀。处方：熟地黄15 g，山萸肉12 ｇ，山药15 ｇ，黄芪30 ｇ，党参15 g，麸炒白术12 g，薏苡仁30 ｇ，茯苓12 g，金蝉花12 g，桃仁10 g，红花10 g，地龙10 ｇ。7剂，1剂/d，水煎服。

2诊：2019年4月20日，患者腰酸略好转，偶感乏力，纳差改善，舌苔暗，舌下静脉紫暗，脉细。复查尿常规：尿蛋白2＋。患者病情好转，上方加蝉蜕6 g。7剂，1剂/d，水煎服。
3诊：2019年4月28日，患者自述腰酸痛明显缓解，腰酸略好转，偶感乏力，纳差改善，舌苔暗，舌下静脉紫暗，脉细。夜尿每夜１次，尿中泡沫明显减少，复查尿常规示：尿蛋白弱阳性。上方加淫羊藿10 g，菟丝子10 g，补肾助阳。10剂，1剂/d，水煎服。嘱患者平素注意低盐、低脂、高膳食纤维饮食。
按语：初诊辨证为脾肾亏虚兼瘀，治以健脾益肾，活血化瘀。药用熟地黄、山药、山茱萸，使五脏之阴得以充养，肾阴得以补给；党参、黄芪、白术补脾胃；薏苡仁、茯苓健脾；金蝉花可延缓甚至控制肾小球肾小管间质纤维化，降肌酐、降蛋白尿；桃仁、红花活血化瘀；地龙可能通过增加血清NO浓度，舒张血管，抑制肾小球局部血栓形成，改善血液流变学，从而减少尿蛋白的排泄。2诊尿蛋白2＋，较前减少，加蝉蜕。现代药理研究表明，蝉蜕有抗炎、抗过敏及免疫抑制的作用，并具有消除尿蛋白的功效。3诊尿蛋白弱阳性，腰酸痛明显缓解，腰酸略好转，偶感乏力，加淫羊藿、菟丝子加强补肾助阳之功，再服10剂以巩固疗效。

手足综合征
患者，女，60岁，2019年5月11日就诊。因“肝区不适”，外院诊断为肝细胞肝癌，多次行TACE术，半年后发现肺转移，已行多次化疗，属癌症晚期。患者既往“高血压”病史5年。于2019年4月12日开始口服阿帕替尼片，750 mg/次,1次/d。服药20 d后手足出现水泡、破溃，疼痛，且影响行走。停用阿帕替尼，破溃之处予以聚维酮碘消毒液涂抹，之后症状未见加重，亦未见减轻。现症见：手足溃烂，疼痛，形体消瘦， 面唇淡白无华，眩晕，舌质淡，脉沉细。此为阿帕替尼引起的手足综合征副反应。西医诊断：手足综合征；中医诊断：皮炎，辨证为血虚失荣。治以养血疏风。处方：黄芪30 g，当归10 g，桂枝10 g，炒白芍10 g，枸杞子10 g，鸡血藤15 g，生地黄15 g，蝉衣6 g，白藓皮15 g，地肤子15 g，萆薢20 g，徐长卿20 g，丹参20 g，甘草6 g。7剂，1剂/d，水煎服。

2诊：2019年5月18日，患者手足溃烂未加重，稍感疼痛，形体消瘦，面唇淡白无华，眩晕减轻，舌质淡，脉沉细。上方加赤芍10 g，川芎15 g。7剂，1剂/d，水煎服。
3诊：2019年5月25日，患者手足溃烂减轻，疼痛明显改善， 形体消瘦，面唇淡白无华，眩晕减轻，舌质淡，脉沉细。上方加防风10 g。10剂，1剂/d，水煎服。嘱患者平素勿用凉水洗手。
2019年7月1日重新开始服用阿帕替尼,750 mg/次，1次/d，不良反应可耐受。
按语：初诊辨证为血虚失荣，治以养血疏风，药用黄芪、当归补气活血，桂枝、白芍调和营卫，枸杞子补血，鸡血藤补血活血，生地黄清热凉血，养阴生津，蝉衣、白藓皮、地肤子祛风祛邪止痒，萆薢、徐长卿消肿止痛，丹参活血祛瘀止痛，甘草调和诸药。2诊手足溃烂未加重，稍感疼痛，加赤芍、川芎活血行气；3诊症状减轻，加防风固表，再服10剂以巩固疗效。

腹泻不良反应
患者，男，59岁，2019年5月2日就诊。因“腹部疼痛”，至外院行肝穿刺诊断为：肝细胞肝癌，门脉见癌栓。未行手术及TACE术，属癌症晚期。患者既往“高血压”病史1年，口服缬沙坦胶囊（80 mg/次，1次/d），血压控制良好，无“糖尿病”病史。于2019年3月27日开始口服阿帕替尼片，750 mg/次，1次/d。2019年4月18日出现大便次数增多，每日2～3次，质稀，间断服用蒙脱石散（1袋/次，3次/d）。现症见：大便溏薄，每日2～3次。平素喜食热饮，腰酸，怕冷，舌淡，苔白稍腻，脉沉缓。此为阿帕替尼引起的腹泻副反应。西医诊断：腹泻；中医诊断：泄泻，辨证为脾肾阳虚。治以温补脾肾，疏肝醒脾。处方：黄芪30 g，党参15 g，麸炒白术12 g，茯苓12 g，肉豆蔻6 g，砂仁3 g，木香10 g，五味子10 g，补骨脂10 g，薏苡仁20 g，炒白扁豆10 g，芡实8 g，诃子肉8 g，炙甘草3 g。7剂，1剂/d，水煎服。

2诊：2019年5月10日，患者喜食热饮，腰酸，怕冷改善，舌淡苔白稍腻，脉沉缓。大便溏薄，每日1～2次。患者病情好转，上方加川牛膝10 g，杜仲10 g。7剂，1剂/d，水煎服。
3诊：2019年5月17日，患者大便偶有成形，每日1～2次。喜食热饮，偶感腰酸，怕冷减轻，舌淡苔白稍腻，脉沉缓。患者服用中药期间未服用蒙脱石散，病情好转，上方加淫羊藿10 g，菟丝子10 g。10剂，1剂/d，水煎服。嘱患者注意饮食，养成良好的饮食习惯，注意保护肠胃黏膜，忌烟忌酒，少食辛辣、刺激性的食物，一日三餐定时定量。
按语：初诊辨证为脾肾阳虚，治以温补脾肾，疏肝醒脾。药用黄芪、党参、白术、茯苓益气健脾，白豆蔻行气偏中上焦，砂仁行气力胜豆蔻偏于中下焦，木香善调脾胃气滞，五味子补五脏之气，补骨脂补阳，薏苡仁、炒白扁豆健脾祛湿，芡实、诃子肉健脾补肾，甘草调和诸药。2诊病情好转，加川牛膝、杜仲补益肝肾。3诊时患者喜食热饮，偶感腰酸，怕冷减轻，上方加淫羊藿、菟丝子加强补益肾阳作用，再服10剂以巩固疗效。

03结 语
中医药在肿瘤治疗中扮演的角色日渐重要，孙燕[12]认为靶向治疗与中医“辨证论治”“同病异治、异病同治”有异曲同工之妙。临床观察显示，中医药治疗靶向药引起的不良反应取得了一定成效。但上述研究缺乏特异性，数据偏少，临床也无完善的诊治体系及研究方法，我们应不断推广中医药，深入结合中医基本理论，在积累临床数据的基础上进行前瞻性研究。尽早专项临床试验研究，融合多学科、多种手段进行防治，以中医药的三因制宜原则为核心，研制出个体治疗方案，才能最大限度地发挥靶向药物的作用。

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引用本文献标准格式：
任娟，张爱华，曹振健，王祥麒，周嘉平.中药治疗阿帕替尼引起不良反应的验案分析[J].，2020,26(12):196-198.作者：任娟，张爱华，曹振健，王祥麒，周嘉平改编自：中药治疗阿帕替尼引起不良反应的验案分析文字编辑：蒋凯彪

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