法国知名药企“赛诺菲”和它的登革热疫苗

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法国知名药企“赛诺菲”和它的登革热疫苗

登革热（dengue fever）是登革病毒经蚊虫叮咬传播引起的急性虫媒传染病，感染后可导致隐性感染、登革热、登革出血热。其临床表现为起病急骤的高热、头痛等；部分患者可出现皮疹、出血倾向、淋巴结肿大等。本病主要在热带和亚热带地区流行，中国广东、香港、澳门等地是登革热流行区。在新流行区，人群普遍易感，但发病以成人为主；在地方性流行区，发病以儿童为主。
登革热病毒为单股正链RNA病毒，分四个亚型。
登革病毒对寒冷的抵抗力强，-70℃可存活8年之久；但不耐热，50℃30min或100℃2min均可灭活。病毒潜伏期2～15d，平均6天左右。
20世纪，登革热在世界各地发生过多次大流行，在东南亚一直呈地方性流行。1978年5月广东省佛山市石湾镇首先发生登革热流行，1980年3月海南省流行，很快席卷全岛。此病传播迅速，发病率高，可通过现代化交通工具远距离传播，故多发生在交通沿线及对外开放的城镇，病死率0.016%～0.13%。但有报告，严重且致命的登革出血热或登革休克综合症，其病死率可达12%至44%。
故登革热为世卫组织八大重点热带病之一。几十年来发病率急剧上升，每年高达4亿人感染，其中2/3是亚洲人。

多年来世界各国的制药巨头争相研发登革热病毒的疫苗，但由于RNA病毒高变异的特性，都没有成功。但法国制药巨头“赛诺菲”似乎改变了登革热疫苗的命运。
赛诺菲（Sanofi）是一家全球领先的医药健康企业，其主要业务涵盖三个领域：制药、人用疫苗和动物保健。2014年，赛诺菲净销售额达337.70亿欧元。
赛诺菲吸取了前辈的经验和教训花了16亿的美元，历时20多年研发，出品了被称之为“超级“的登革热疫苗。之所以“超级”，就是因为它集合了登革热的4个亚型，也就是说注射1次，就会产生4种抗体，针对所有的登革热病毒！
象所有的疫苗故事，美好而动听！
当时赛诺菲说，这款疫苗预防重症登革热的有效率可以高达95%。2015年12月，赛诺菲的登革热疫苗完成了全部的动物实验和人体三期临床试验。

但期间有个突发事件值得一提：在长达6年的临床试验的后期，2~5岁年龄组的儿童在注射疫苗之后出现了15例的重症住院，对照没有注射疫苗而患上登革热病的患者，只有一例住院。赛诺菲为此把疫苗接种的门槛提高到了9岁，在通过全部严格的科学测评之后，登革热疫苗就开始在疫情高发国家上市销售，包括墨西哥、菲律宾、泰国、马来西亚和澳大利亚等。

不到半年的时间，菲律宾作为亚洲首个获批销售登革热疫苗的国家，开始给全国73万儿童注射疫苗，三个月之后，世卫组织考察了菲律宾之后，开始向全世界推荐此款疫苗（世卫带货！），并在接种指南上明确建议9~16岁的少儿注射。但不久疫苗接种者相继出现了不良反应，表现为更容易感染，甚至是重症！随着几十个儿童的死亡，菲律宾在一年之后紧急叫停了此款疫苗的接种。

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这就是疫苗史上非常著名的登革热疫苗ADE事件。此事件的结果是，菲律宾向赛诺菲索赔7000万美元的医疗费，并追查牵扯其中的腐败，追责赛诺菲的数据以及世卫组织的盲目背书。
赛诺菲当然竭力否认疫苗与结果的相关性，但同时也答应赔偿2800万美元，外加住院医疗费。但遗憾的是为赛诺菲带货的世卫组织，非但毫无道歉之意，还依旧是指导登革热疫情的世界权威。
仅仅两年的时间，花费巨资，耗时巨大的法国赛诺菲登革热疫苗就经历了从辉煌到败落。直到现在，人类与登革热的战斗还是回到了原点。
这次全球著名的RNA疫苗失败案例，其罪魁祸首就是“疫苗的ADE效应”。

ADE COMING
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要说到疫苗的ADE效应，首先要介绍一下RNA病毒的特点。我们知道，病毒有几百万种，分为DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒的稳定性远超RNA，光这点就可以让DNA病毒疫苗制作简单、效果好，比如天花疫苗、乙肝疫苗等。但RNA病毒稳定性差、品种多、变异快，比如流感病毒，我们知道的就有人流感、猪流感、禽流感等等。这还是大类，里面还有甲乙丙丁，还有变异的各种亚型，比如H1N1、H2N2等等。它们非但随时重组，变异之后还能够保持强的感染力和毒性。登革热病毒、流感病毒、新冠病毒就是这类RNA病毒，但登革热病毒还好，只变异出了4个亚型。
理论上的赛诺菲疫苗，可同时针对4个亚型病毒产生4种对应的抗体，但正因为有了ADE效应，效果适得其反。
ADE的全称是：Antibody-dependent Enhancement，即抗体依赖增强，简单说就是：因为你有抗体，所以会加重感染。正如中国科学院微生物研究所“马越博士”的一篇科普文章所说：什么是ADE效应?——好心可能办坏事！
ADE效应对人类健康最大的威胁是把我们用来保护自己的盾变成了刺杀自己的矛。所以我们看到了疫苗研发周期长，而且一步一步的精确设计规划，就是因为疫苗的研发不能操之过急，实验中任何一次没有照顾周全的操作，都可能对结果产生严重影响。
已知有ADE效应的相关病毒：登革病毒、西尼罗河病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV，艾滋病）、埃博拉病毒、罗斯河病毒等等。在本次新冠大量使用疫苗以前，冠状病毒疫苗仅仅在体外试验中，即显现出强大ADE效应。比如2003年的SARS，资料显示我国的SARS疫苗也在研制，但后来袁国勇教授团队发现SARS疫苗可以引发ADE效应，接种疫苗后的猕猴，不但照样感染SARS，而且肺部损伤比没打疫苗的更加严重，所以疫苗不但没有防疫，反而引发重症的风险。同样是冠状病毒的Murs爆发在中东，致死率是SARS的4倍，这个病毒不但有ADE，而且还能挟持SARS抗体产生的效应，也就是得过SARS的人更容易感染Murs，而且容易重症。
所以很多RNA疫苗研发的喜讯，
结果往往停留在动物实验，
而更多的是媒体炒作、股市利好、高管套现。

那么，发生ADE效应的流行特点是什么呢？一般会经历3波疫情，第一波为病毒入侵产生抗体，第二波为病毒变异后再次入侵发生ADE，病情最严重，最后一波随病毒继续变异，毒力下降，疫情逐渐消失。
所以从这个规律看，病毒学专家认为1918年死亡5000万人以上的西班牙大流感极有可能发生了ADE。那一次的大瘟疫第1波为病毒入侵，虽然有死亡，但比第二波轻很多，普遍产生抗体；5个月后的第2波死亡率最高，尤其是20~35岁的青壮年；而第三波以后，随着病毒毒力下降，自然逐渐消退。为什么第2波青壮年的死亡率会那么高？因为第1波温和的疫情效果等同于接种了效果非常好的顶级疫苗，这不就是疫苗起反作用的ADE历史先例吗？

好在登革热疫苗事件，法国的赛诺菲也不是疫苗界的老大，所以相对还要谨慎行事，严格设计对照组，不敢隐瞒数据，及时更改疫苗适用范围，并最终花钱了事。但事件中的世卫组织，却耍起了老大的脾气，拒不认错，照样指手画脚给各类资本带货。还好没碰上“疫苗药企老大”，否则菲律宾的儿童或许就会更遭殃。
RNA疫苗的ADE效应，是事实，是科学。
基于此，我相信抗击新冠的胜利，
属于制度优势和人民团结，
属于伟大的中医药，而不是疫苗，
因为我相信科学。
ZHONGYUAN FESTIVAL
ZHONGYUAN FESTIVAL
当科学被资本所绑架，
科学缺乏了智慧双眼和慈爱的心，
那我更相信时间才能彰显科学。