按女儿养育8年，竟然是男儿身？

高大上的知识，又学习了。
8 岁女孩来月经，是性早熟，还是另有原因？一个看似少见的问题，其实也有一定的发病率。
今天这篇小新探案文章，看完很有收获哦。
目 录初诊：八岁女童来「月经」？
胸部未发育，却已“月经”来潮？
一个细节让医生茅塞顿开
性别的 5 个方面
男性染色体，为何女儿身？
人并非只有男女之别，性别是一种谱系
一初诊：八岁女童来“月经”？8 岁后的某天，母亲突然发现瑶瑶内裤上出现了少许血性分泌物，这可把瑶瑶妈吓出一身冷汗，莫非是这么早就来月经了吗？？匆匆忙忙带着瑶瑶来医院看病。
女童 8 岁前，男童 9 岁前出现第二性征，就认为是性早熟。如果说瑶瑶 8 岁就来月经，那发育也提早太多了吧。
我们都知道，10 岁之前，大家还是一个天真烂漫的孩子，然而 10 岁以后的某一天，我们突然发现身体悄悄发生了变化。女生首先出现乳房发育，紧接着是阴毛和腋毛的萌出，最后是月经来潮；男生睾丸悄悄长大，紧接着萌出阴毛，声音也发生了变化，最后是遗精的发生。
也就是说，青春期性发育是有一定顺序的。女性以乳房发育为起点，逐渐萌出阴毛腋毛，最后是月经来潮，整个过程大概持续 3~4 年，大概 1 个 Tanner 分期是一年。男性以睾丸增大为起点，逐渐出现阴茎增大增粗，萌出阴毛腋毛，最后是遗精，整个过程比女性稍长。
二胸部未发育，却已“月经”来潮？令人疑惑的是，瑶瑶乳房发育不明显的情况下，直接出现了“月经来潮”，这完全不符合正常女童的发育进程。而无论是上述发育次序出现异常，还是发育进程增快减慢都是病理情况，多为外周性性早熟和不完全性性早熟，需要根据不同的情况查找病因。
此时，家长担心的是性早熟导致以后长不高，而医生从专业角度考虑，认为并不是普通的性早熟案例。
那么，性早熟怎么分类呢？根据 2015 年中华医学会儿科学分会小儿遗传内分泌代谢病学组颁发的《中枢性性早熟诊断与治疗共识》，性早熟分为三大类，分为促性腺激素依赖性性早熟、非促性腺激素依赖性性早熟和不完全性性早熟。
其中，促性腺激素依赖性性早熟又称为中枢性性早熟、真性性早熟，而非促性腺激素依赖性性早熟又称为外周性性早熟、假性性早熟。
中枢性性早熟中有一部分只是由于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPGA 轴，这个就是身体分泌性激素的整体路线）提前启动，而另一部分则可能由于肿瘤等因素所致。

而外周性性早熟和不完全性性早熟则为非 HPGA 启动所致，所以常常意味着病理情况。

图：性早熟的分类

符合发育顺序的性早熟，多见于促性腺激素依赖性性早熟；而不符合发育顺序的性早熟，则常常提示非促性腺激素依赖性性早熟或不完全性性早熟。
瑶瑶在乳房完全没发育的情况下，直接出现“月经”，显然是后者可能性大。这种情况在 McCune-Albright 综合征上比较多见，该综合征常伴有牛奶咖啡色斑和骨纤维发育不良，似乎与瑶瑶的病情并不相符。

McCune-Albright 综合征咖啡斑等相关表现，可以看咱们公号之前的文章??：
30%孩子身上都有咖啡牛奶斑，什么时候需要注意呢？

因此，对于瑶瑶的病情来说，医生首先需要排除外源性药物影响、肾上腺疾病和性腺肿瘤可能。

图：检查结果发现，瑶瑶雌激素水平稍高，而黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）不高。
对于促性腺激素依赖性性早熟来说，如果已经来月经，通常 LH 和 FSH 的基础值都会有明显升高，尤其是前者。据此检查更进一步确定患儿的性早熟不属于促性腺激素依赖性性早熟，应该考虑非促性腺激素依赖性性早熟或不完全性性早熟。

图：肿瘤标志物显示癌胚抗原和糖类抗原 -125 仅稍高，其余肿瘤标志物及甲胎蛋白、HCG 均未见异常，初步排除性早熟相关常见肿瘤。

图：患儿肾上腺皮质相关的激素检查未见异常，初步排除肾上腺肿瘤及其他肾上腺遗传性疾病。

父母否认瑶瑶有误服避孕药等外源性激素的可能性。那么，按照《共识》的鉴别指引，难道只能归因于“单纯性早初潮”？
三一个细节让医生茅塞顿开山重水复疑无路，柳暗花明又一村。在疾病诊治陷入困境之际，就诊的一个细节引起了医生的注意。
有人说，小孩子并没有男女之别，不用刻意区分；也有人说，孩子在很小的时候就有了自我的性别意识。孩子的性别意识，似乎从玩具选择上可以窥斑见豹，比如男孩子几个月大的时候，就倾向于喜欢车、刀和枪等玩具；而女孩子则更喜欢芭比娃娃、公仔等。
瑶瑶是个女孩子，却从小就喜欢各种车车、挖掘机等玩具，父母觉得是她个人喜好，随她去，并没有多想。就诊的时候，医生发现瑶瑶似乎对刀枪车等玩具更感兴趣，而对芭比娃娃不感兴趣。正是这个细节，让医生诊治出现了转机。医生决定给瑶瑶查子宫卵巢彩超及染色体。

图：彩超未能谈及女性子宫及卵巢，反而在腹腔可探及腹腔包块。

染色体分析显示：46,XY。瑶瑶按女儿养育 8 年，染色体竟然显示是男儿身！这种染色体性别与实际表型性别、性腺性别的差异，医学上称之为性腺发育障碍。
四性别的 5 个方面当谈论到性别时，人们习惯于用二元的方式来定义性别——完全男性或完全女性。这种判断基于对外貌、生殖器官或性染色体而做出的判断。但是，从医学角度出发，一个人的性别至少包括以下 5 个方面：
遗传性别：即染色体性别，由染色体决定，是性别的遗传学基础。遗传物质决定着性别的表型，有 Y 染色体分化为男性，没有 Y 染色体则分化为女性。

图：染色体决定着性腺分化为男性还是女性

性腺性别：男性主要指睾丸，女性指卵巢，均受性激素、染色体和环境因素等影响。下面这张图是 Prader 性腺量表，最左边是完全女性，最右边是完全男性，而中间则是介于男女表型的“灰色地带”，性别模糊，难以界定。

图：Prader 性腺量表

表型性别：指内外生殖器解剖结构和其他第二性征。一个人的外貌特征，并不总是很容易就能分辨出是男性还是女性。
社会性别：参与社会活动的性别。
心理性别：即性心理，决定于自我的性别认定和性倾向。
瑶瑶的性别构成如下：
遗传性别：男性（46,XY）
性腺性别：未探及子宫卵巢，腹腔可疑包块，睾丸？
表型性别：外生殖器及面容为女孩特征
社会性别：从小按女儿抚养
心理性别：年幼，尚不肯定，平素性格像男孩子，且玩具选择方面更倾向于刀枪车等男孩喜好玩具（这里再给大家强调下，不是说女孩子就不能或者不爱玩刀枪车哦）。
五男性染色体，为何女儿身？但是，为什么明明是男性的染色体，外观却完全女儿身呢？
虽然人的性别主要由染色体调控，但在性分化和性别决定过程中，受到很多基因的调节。男性决定基因包括 SRY、SOX9、DAX-1、SF-1、WT1 和 WNT4 等。
除此之外，男性睾丸产生的睾酮作用于原始性腺产生阴茎，如果男性雄激素受体存在缺陷，导致雄激素虽然可以正常产生，但却不能有效作用于原始性腺促进阴茎的发育，这时候就会出现内生殖器没有子宫卵巢，外生殖器没有阴茎，但是腹腔可探及睾丸。
医生给瑶瑶做 AR 基因显示其 c.2126_2129delGAGA (p.Glu710Aspfs)半合突变，从基因层面上诊断完全性雄激素不敏感综合征。至此，患儿诊断明确。
由于瑶瑶外生殖器为女性表型，未见睾丸，因此其睾丸很可能在腹腔。我们知道，睾丸的发育需要的温度比机体的核心温度要低，如果长期处于相对温度高的腹腔，可能会导致恶变而产生肿瘤。因此，对于本病来说，探查睾丸的位置，监测和预防肿瘤的发生尤其重要。
此外，由于本病是基因突变导致雄激素抵抗，不能很好发挥作用，外观表现为女性表型。因此，本病患儿需要结合父母意愿、患儿意愿、肿瘤发生及预防等多因素考量下做出性别选择。
需要父母、患儿、小儿内分泌科医生、小儿外科医生、心理科医生、影像科医生及伦理学家共同探讨患儿的性别选择问题。当由于孩子比较小，难以做出决定的时候，需要医学上密切随访观察，以免腹腔性腺恶变导致肿瘤的发生。
六人并非只有男女之别，性别是一种谱系社会对性别有明确的界定，但医学上的并非总是如此。即使是在基础生理水平上，性别也绝非只有男女之别，而更像是一个谱系（gender spectrum）。
性别的生理变异，让性别的判定非常困难，甚至因此蒙受歧视。这种性腺和性器官的发育/分化异常，异常的性腺或外生殖器表型，即性腺发育障碍（DSD）。
性腺发育障碍，既往称为“两性畸形”（包括真两性畸形和假两性畸形等），后来科学家们发现“两性畸形”对患者心理造成伤害，有歧视的嫌疑，因此改名为“性腺发育障碍”。

图：性别，是一种谱系，而不是只有男女之别。

当 DSD 患者面临社会性别认同时，面临着巨大的心理压力。那些不符合传统性别规范的患者，经常面临人们的嘲讽、敌意，甚至赤裸裸的语言暴力和侮辱。许多患者默默忍受欺凌，甚至对自己的忍受产生怀疑。
总 结最后，我想说，我们今天之所以谈论性腺发育障碍（DSD），是想告诉人们：性别和性心理是很复杂的，先天发育异常已经让他们身体饱受折磨，我们不要随意按照自己的认知来给这些患者下定义，带来进一步伤害。
我也极力告诉患者和父母，你们所面临的性别规范是社会构建的，未必科学。科学家们对性别有自己的认识，但医生需要帮助患者和家长认识到，并非所有的东西都必须与传统上称之谓“正常”的这种特定方式来做比较。
世界并不是非黑即白，纷纷色彩显出的美丽，是因为它没有分开每一种色彩；性别并不是非男即女，生理缺陷不应受到嘲讽，性别是一种「谱系」。
- 参考文献 -"Spatial Heterogeneity in the Perception of Face and Form Attributes" by Arash Afraz, Maryam Vaziri Pashkam, and Patrick Cavanagh. Current Biology, 24 November, 2010
http://newsroom.ucla.edu/stories/male-or-female
Nature. 2015 Feb 19;518(7539):288-91.