中成药治疗慢性肾衰竭的网状Meta分析

摘 要：目的 运用网状Meta分析方法评价口服中成药联合常规治疗慢性肾衰竭的临床疗效及安全性。方法 计算机检索知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、Cochrane Library等数据库中口服中成药治疗慢性肾衰竭的随机对照试验，检索时间为自建库至2021年5月1日。依据Cochrane偏倚风险评估对纳入文献进行质量评价，使用GeMTC软件、Stata 13.0进行分析。结果 最终纳入39个随机对照试验，6种中成药，样本量为3446例。网状Meta分析结果显示，在有效率方面，排名前3的中成药分别为百令胶囊＋肾衰宁胶囊、肾衰宁胶囊、金水宝胶囊；在降低血肌酐方面，排名前3的中成药分别为百令胶囊＋肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、尿毒清颗粒；在降低尿素氮方面，排名前3的中成药分别为百令胶囊＋肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、尿毒清颗粒；在降低24 h尿蛋白定量方面，排名前3的中成药分别为黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊、百令胶囊＋肾衰宁胶囊、黄葵胶囊。结论 口服中成药联合常规治疗可提高慢性肾衰竭的临床疗效，且安全性良好，其中百令胶囊＋肾衰宁胶囊在所有疗效指标中均排名靠前，具有良好的临床应用价值。但受到研究质量及数量限制，仍需要大样本量、多中心、高质量随机对照试验对结果进一步验证。

慢性肾衰竭（chronicrenal failure，CRF）是以肾功能慢性进行性不可逆损害为特征的临床综合征，最终将导致肾功能完全丧失，全身代谢功能紊乱，多系统受累[1]，为各种肾脏疾病持续进展的共同转归。其起病隐匿、并发症复杂、预后差，严重影响患者的生存质量和生存率[2]。对于CRF的治疗以延缓肾功能损害的进展为主[3]，近年来中成药的研制及其在延缓肾病进展、改善患者肾功能等方面的巨大优势为CRF的治疗开辟了新的领域，疗效有目共睹[4]，但缺乏各中成药疗效之间的直接及间接对比。本研究立足于《中成药治疗慢性肾脏病3～5期（非透析）临床应用指南（2020年）》[5]推荐的临床常用的口服中成药，包括尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、金水宝胶囊、百令胶囊、黄葵胶囊、肾炎康复片、生血宁片，经纳排标准筛选后，将纳入的6种中成药分别联合常规治疗（conventional treatment，CT）的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）作为研究对象，运用网状Meta分析方法比较不同中成药治疗慢性肾脏疾病的疗效差异并排序，以期为临床提供用药参考和循证医学证据支持。
1 资料和方法
1.1 文献纳入标准
1.1.1 研究类型 RCT，无论是否采用分配隐藏和盲法，语种限制为中文和英文。
1.1.2 研究对象 被明确诊断为CRF的患者，不限制性别、年龄、种族。
1.1.3 干预措施 对照组患者给予CT（包括优质低蛋白饮食、控制血压、去除诱因、控制感染、纠正水电解质紊乱等）[6]，试验组患者在对照组基础上采用口服中成药（包括任意2种或以上中成药）治疗。口服中成药剂量均符合说明书要求，且2组受试者均未存在额外的中医治疗方法（中药汤药、院内制剂、饮片、外治疗法等）。
1.1.4 结局指标 临床总有效率[总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数]、血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量、不良反应，纳入的研究应至少包含以上结局指标之一。
1.2 文献排除标准
从已经符合纳入标准的文献中排除具有以下特征的文献：①研究对象接受肾脏替代治疗；②诊断标准及纳排标准不明确；③重复发表的文献；④结局指标不符合纳入要求或数据明显错误或缺失。
1.3 文献检索
计算机检索知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、Cochrane Library等数据库中已公开发表的有关中成药治疗慢性肾衰竭的相关研究，时限为各数据库建库至2021年5月1日，依据各数据库检索规则进行主题词结合自由词的方式检索。同时手工检索中成药治疗CRF的相关Meta分析，对其参考文献进行筛选。中文检索词包括：慢性肾脏病、慢性肾功能不全、慢性肾功能衰竭、慢性肾衰竭、尿毒清、肾衰宁、海昆肾喜、金水宝、百令、生血宁、黄葵、肾炎康复等；英文检索词包括：Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、chronic kidney disease、chronic renal failure、chronic renal insufficiency、randomizedcontrolled trial、clinical study等。
1.4 文献筛选和资料提取
2名研究员遵循事先设定的纳排标准独立进行文献筛选，将检索所得文献信息导入文献管理软件NoteExpress，经系统查重后，阅读题目及摘要初步筛选，之后剩余文献获取全文并阅读，确定最终纳入文献。对纳入文献交叉核对及数据提取，若产生分歧则由2名研究员讨论决定或由第3方评判。数据提取内容包括文献的基本信息、偏倚风险因素、疗程、结局指标等。
1.5 偏倚风险评价
2名研究员严格依照Cochrane手册中推荐偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估。包括随机分配、分配隐藏、受试者及实施者盲法干预、结果盲法评价、结果数据完整性、选择报告研究结果、其他偏倚7个条目。每个条目按“低风险”“风险未知”“高风险”进行偏倚风险评估。
1.6 统计分析
本研究采用RevMan 5.3进行文献质量评价；采用Stata 13.0绘制网状证据图，采用GeMTC软件基于贝叶斯框架进行网状Meta分析，绘制概率图并进行概率排序；采用马尔科夫链-蒙特卡罗（MarkovChain Monte Carlo，MCMC）随机效应模型，4条链进行模拟，初始值设置为2.5，步长为10，迭代次数设置前20 000次用于退火，后50 000次用于抽样；二分类变量指标采用比值比（odds ratio，OR），连续类变量指标采用标准化均数差（standardized meandifference，SMD），并均以效应值及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。采用节点分析法检验一致性，若各对比结果均为P＞0.05，表示一致性较好，直接比较与间接比较结果一致，选用一致性模型进行分析；反之则用非一致性模型进行分析；潜在尺度减少因子（potential scale reduction factor，PSRF）评价结果收敛性，当PSRF趋向于1并达到稳定，提示模型收敛程度满意；最后使用Stata 13.0绘制“比较-校正”漏斗图识别研究间是否存在小样本效应。
2 结果
2.1 文献检索
初步检索到6693篇相关文献，导入文献管理软件NoteExpress系统查重后去除3480篇，阅读题目及摘要后去除2796篇，阅读全文后去除378篇，最终纳入39篇文献进行网状Meta分析，均为中文文献，筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

筛选后纳入的39项研究[7-45]共涉及尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、金水宝胶囊、百令胶囊、黄葵胶囊6种中成药，共3446例患者被纳入，均明确诊断为CRF，其中试验组1703例，对照组1743例。所有研究均描述基线具有可比性，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

在随机分配方法方面，13项研究评为“低风险”，其中有11项[9,12,17-18,23,32,35,37,39,42,44]采用随机数字表分组，1项[34]采用抽签法随机分组，1项[30]采用系统随机化法分组。其余26项研究仅提及“随机”，未报告具体的随机分配方法，评为“风险未知”[7-8,10-11,13-16,19-22,24-29,31,33,36,38,40-41,43,45]。所有研究均未提及分配方案隐藏及盲法，评为“风险未知”。所有研究数据完整，评为“低风险”。其他偏倚风险均评为“风险未知”。偏倚风险评价见图2。

2.4 有效率

2.4.1 网状证据图 28篇RCTs报道了有效率，涉及8种中成药干预方案。网络关系（图3）以CT为中心，圆点大小代表该干预措施的样本量大小，各措施之间连接线条的粗细代表使用该两点治疗措施的RCT数量，可知其中存在闭合环。其中尿毒清颗粒＋CT与CT对比的研究数目最多，有11个RCTs。

2.4.2 网状Meta分析 对纳入研究进行网状Meta分析，产生36个两两比较，见表2。网状Meta分析结果显示，百令胶囊＋CT、黄葵胶囊＋CT、海昆肾喜胶囊＋CT、金水宝胶囊＋CT、尿毒清颗粒＋CT、肾衰宁胶囊＋CT、百令胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT较CT差异均有统计学意义，其余无统计学意义。

2.4.3 Rank排序 在有效率方面，由高到低Rank排序为百令胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞肾衰宁胶囊＋CT＞金水宝胶囊＋CT＞海昆肾喜胶囊＋CT＞尿毒清颗粒＋CT＞黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＝黄葵胶囊＋CT＞百令胶囊＋CT＝CT。见图4和表3。

2.5 血肌酐

2.5.1 网状证据图 39项RCTs报道了血肌酐情况，涉及8种中成药干预方案，见图5。其中尿毒清颗粒＋CT与CT对比的研究数目最多，有15个RCTs。

2.5.2 网状Meta分析 网状Meta分析结果显示，产生36个两两比较，见表4。百令胶囊＋CT、海昆肾喜胶囊＋CT、金水宝胶囊＋CT、尿毒清颗粒＋CT、肾衰宁胶囊＋CT较CT差异均有统计学意义，其余无统计学意义。

2.5.3 Rank排序 在降低血肌酐方面，由高到低Rank排序依次为百令胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞海昆肾喜胶囊＋CT＞尿毒清颗粒＋CT＞黄葵胶囊＋CT＞黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞金水宝胶囊＋CT＞肾衰宁胶囊＋CT＝百令胶囊＋CT＞CT。见图4和表3。
2.6 尿素氮
2.6.1 网状证据图 39项RCTs报道了尿素氮情况，涉及8种中成药干预措施，见图6。其中尿毒清颗粒＋CT与CT对比的研究数目最多，有15个RCTs。

2.6.2 网状Meta分析 网状Meta分析结果显示，产生36个两两比较，见表5。百令胶囊＋CT、海昆肾喜胶囊＋CT、金水宝胶囊＋CT、尿毒清颗粒＋CT、肾衰宁胶囊＋CT较CT差异均有统计学意义，其余无统计学意义。

2.6.3 Rank排序 在降低尿素氮方面，由高到低Rank排序依次为百令胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞海昆肾喜胶囊＋CT＞尿毒清颗粒＋CT＞肾衰宁胶囊＋CT＞黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞黄葵胶囊＋CT＝金水宝胶囊＋CT＞百令胶囊＋CT＞CT。见图4和表3。
2.7 24 h尿蛋白定量
2.7.1 网状证据图 14项RCTs报道了24 h尿蛋白定量结果，涉及8种中成药干预措施，见图7。其中尿毒清颗粒＋CT、百令胶囊＋CT与CT对比的研究数目最多，分别有3个RCTs。

2.7.2 网状Meta分析 网状Meta分析结果显示，产生36个两两比较，见表6。百令胶囊＋CT、黄葵胶囊＋CT、海昆肾喜胶囊＋CT、金水宝胶囊＋CT、尿毒清颗粒＋CT、肾衰宁胶囊＋CT较CT，以及百令胶囊＋CT较金水宝胶囊＋CT，百令胶囊＋CT较肾衰宁胶囊＋CT，尿毒清颗粒＋CT较肾衰宁胶囊＋CT差异均有统计学意义，其余无统计学意义。

2.7.3 Rank排序 在降低24 h尿蛋白定量方面，由高到低Rank排序依次为黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞百令胶囊＋肾衰宁胶囊＋CT＞黄葵胶囊＋CT＞海昆肾喜胶囊＋CT＞尿毒清颗粒＋CT＞金水宝胶囊＋CT＞肾衰宁胶囊＋CT＞百令胶囊＋CT＞CT。见图4和表3。

2.8 不一致性检验及收敛性检验
节点分裂法结果显示，分析4个结局指标中，每2种干预措施直接比较与间接比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表7，说明一致性较好；所有网状Meta分析的模型检验1.00≤PSRF≤1.05，说明分析结果可信度高。

2.9 发表偏倚

根据总有效率绘制漏斗图，大部分散点位于倒置三角形的中部，并且较对称地分布于指示线2侧，提示发表偏倚较小。见图8。

2.10 不良反应发生情况

17项研究报道了不良反应情况，其中7项研究[15,26-27,29-30,34,41]对照组与试验组均未出现不良反应，其余10项研究[12-13,19-20,31,35,38,40,42,45]报道了不良反应发生的具体情况及例数，见表9。

3 讨论

CRF是慢性肾脏病发展到后期出现肾功能进行性减退直至衰竭的一种临床综合征，随着肾脏的功能退化、形态萎缩会带来身体机能下降如水电解质紊乱、酸碱失衡等，甚至危及生命[46]。虽然临床上治疗慢性肾脏病及其并发症的药物众多，但由于肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化，效果有限且不良反应明显。近年来的诸多临床研究发现，中成药在延缓肾功能损害的进展方面疗效明显[47]。
为探讨各中成药联合常规治疗的疗效及优劣，本研究依托于指南推荐的临床常用的口服中成药，对筛选得出的6种中成药分别联用常规治疗CRF的疗效进行网状Meta分析，排序结果显示，在有效率方面，排名前3的中成药干预措施分别为百令胶囊＋肾衰宁胶囊、肾衰宁胶囊、金水宝胶囊；在降低血肌酐方面为百令胶囊＋肾衰宁胶囊、海昆肾喜胶囊、尿毒清颗粒；在降低尿素氮方面为百令＋肾衰宁、海昆肾喜、尿毒清；在降低24 h尿蛋白定量方面为黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊、百令胶囊＋肾衰宁胶囊、黄葵胶囊。在以上多个结局指标的多组比较中，西医常规治疗均排名靠后，证明相较于单纯使用常规治疗，口服中成药联合常规治疗能够更有效地提高CRF的治疗效果，另外，纳入研究中所报告的不良反应均较轻微，说明口服中成药安全性较好。
在各疗效指标排序中百令胶囊＋肾衰宁胶囊均排名靠前，具有良好的临床应用价值。中医方面认为CRF的主要病机为正虚邪实，其中正虚多为脾肾虚损，邪实多为浊瘀内停，当治以益气温阳、化瘀泄浊通络之法[48]。百令胶囊主要成分为人工发酵冬虫夏草菌粉，《药性考》记载冬虫夏草：“秘精益气，专补命门”，益气补肾效果显著。肾衰宁胶囊含有太子参、红花、丹参、大黄、牛膝、陈皮等多种中药，共奏益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊之效。两药合用，攻补兼施，在益气温阳的同时又可化瘀泄浊。现代药理学研究证明，虫草制剂能够保护肾小管，促进肾小管细胞的增殖和修复。此外，虫草制剂还能够双向调节人体免疫功能，抑制肾小球上皮细胞免疫复合物的形成，减少间质炎性细胞浸润及间质纤维化[49]。肾衰宁胶囊能促进肌酐、尿素氮等氮质代谢产物的排泄，加快中分子物质的降解及排泄，减少蛋白尿[50]。护肾泄浊相结合，有效地延缓慢性肾衰竭的进程。
另外，黄葵胶囊在降低尿蛋白方面有独特优势。分析其原因可能为CRF多夹湿热，湿热之邪滞留于下焦，损伤肾络，肾失固摄，则蛋白外溢。因此尿蛋白与“湿热”密切相关[51]。黄葵胶囊的主要成分为黄蜀葵花，具有清热利湿之效。有研究证实，在黄葵胶囊联合常规治疗干预下的患者“湿热证”中医证候总积分及尿蛋白均明显下降[52]。
综上所述，百令胶囊＋肾衰宁胶囊在临床有效率、降低血肌酐及尿素氮方面成为最佳干预措施的可能性最大。黄葵胶囊则在降低尿蛋白方面有独特优势。本研究尚存在一定局限性：①纳入研究的总体文献质量不高，多数文献未介绍随机隐藏及盲法情况。②各研究之间临床疗效判定标准不统一，可能影响结果稳定性。③纳入中成药之间虽形成闭环，但此类文献较少，可能影响结果可信度。④由于部分药物仅为单篇文献数据支撑，例如百令胶囊＋肾衰宁胶囊、黄葵胶囊＋肾衰宁胶囊，且目前尚未有与本研究主题相关的系统评价，故本研究的结论以及中成药之间是否联用效果更佳等问题还需要未来更多严谨高质量的临床研究、系统评价等来进一步证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：胡 心，彭贵军，任 方，杨留杰，崔移明．中成药治疗慢性肾衰竭的网状Meta分析 [J]. 中草药, 2024, 53(2): 494-506 .