建党百年中医药成就展（六）——古籍取经，改变世界的中国小草
《健康脊梁》一书，作为《中国科技之路》套书中医药分卷，系统梳理了建党以来中医药的重大科技成果，展现了这百年建党以来中医药取得的成就。
☞ 建党百年中医药成就展（六）——古籍取经，青蒿素挽救千万生命
这期我们将走进一段峥嵘岁月，走近青蒿素，看它如何从一株普通的中国小草变成全球治疗疟疾的首选药物。
中医药人只有讲好自己的故事，才能获得更多人的信任与支持。每周本将根据本书内容不定时进行连载，和大家一起回味这百年来，中医药发生的那些不为人知的大事。
古籍取经，青蒿素挽救千万生命
青蒿素是从传统中药青蒿中提取的抗疟成分。青蒿素及其衍生物、复方制剂的应用为全球疟疾耐药性难题提供了有效的解决方案。青蒿素及其衍生物作为全球疟疾治疗的首选药物，解除了数百万疟疾患者的病痛。正如屠呦呦在诺贝尔生理学或医学奖颁奖现场的获奖感言中所说，青蒿素是中医药贡献给世界的一份礼物。青蒿素的研制成功，是研究团队多年集体公关的成绩，青蒿素的获奖，是中国科学家的集体荣誉。1.特殊的时代使命
青蒿素的研发是一个任务（“523 任务”）带动科研和学科发展的典型案例，是国家需要与科学研究相互促进的结果。
疟疾是人类最古老的疾病之一，至今依然是全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。在第二次世界大战之后的几年里，强力杀虫剂双对氯苯基三氯乙烷（DDT）和氯喹等新型抗疟药物的研制和应用使疟疾防治工作取得了巨大进展。然而，WTO于20世纪50年代在世界各地抗击疟疾的运动中遇到了耐药性相关挑战。耐药问题的出现导致疟疾再次暴发，特别是在东南亚和撒哈拉以南非洲地区尤为严重。人们对于新型抗疟药物的需求变得十分迫切。
随着越南战争的逐步升级，交战双方被抗氯喹恶性疟困扰，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来研究疟疾，主要目标是寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特里德陆军医学研究所（Walter Reed Army Medical Institue）从20世纪60年代末开始研究抗疟药物，但未获预期结果。1964年，越共中央领导请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近2年的现场调查及实地救助，意识到疟疾防治的迫切性与复杂性。因此，国家科委和中国人民解放军总后勤部于1967年5月23～30日在北京组织召开有关部委、军委直属机构和有关省、直辖市、自治区、军区领导及有关单位负责人参加的全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，为了保密起见，遂以开会日期为代号，简称“523任务”。中医研究院接受任务，并交由所属的中药研究所完成，任命屠呦呦为中药抗疟科研组组长，由此开启了青蒿素的发现之旅。
2.来自古典医籍的启发
中医古代典籍关于疟疾的记载可以追溯到几千年前，青蒿作为抗疟药物的使用也是如此。首次提到青蒿用于疟疾治疗可以追溯到东晋葛洪的《肘后备急方》，随后青蒿和其他药物在疟疾防治中的应用记载散见于中国一系列医学著作中，其中包括颇具影响力的《本草纲目》。这些丰富的古籍记载对于青蒿素的发现和研制做出了巨大贡献。
屠呦呦和她的同事们广泛收集、整理历代医籍，并从本草文献入手，查阅群众献方，请教老中医专家，仅用了3个月时间，就收集到2000多个抗疟方剂，并以此为基础挑选出640 个方剂编辑成册。但其后的药物筛选结果并不理想。后来科研组扩大了筛选的范围，屠呦呦负责植物药的筛选。在1971年，青蒿的提取物引起了屠呦呦的特别关注，因为它产生了理想但不稳定的对疟疾病原菌的抑制作用。这一发现促使他们对文献进行了重新审视，这可能是发现青蒿素过程中最重要的突破。
为此， 屠呦呦带着问题再次请教中医专家，并对青蒿历代文献记载进行了重新温习。青蒿在中国的应用首次记载于《神农本草经》中，治疗疟疾则始于东晋葛洪的《肘后备急方》，明代李时珍的《本草纲目》中对青蒿的记载除有前人的经验外，还记载了其治疗寒热诸疟的实践。而葛洪的《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的描述给了屠呦呦很大的启发，她突然领悟到，之前对青蒿有效成分的提取常用水煎煮或者乙醇提取，但是效果不好，而古人是以“绞汁”的方法取汁服用，可能青蒿中的有效成分与提取温度有一定关系。她还想到，只有嫩叶才能绞出汁来，这可能涉及药用部位问题。于是，课题组重新设计了以乙醚低温提取青蒿有效成分的方案，结果发现，青蒿乙醚提取物对鼠疟模型有较高的效价。在1971年10月前后进行的实验中，该提取物对鼠类疟疾显示出了100%的惊人疗效。这一结果在同年12月底的猴疟疾实验中得到了重现，从而毫无疑问地确认了青蒿提取物的有效性。虽然已经取得突破性进展，但药物开发的征程还远未完成。当时中国的情况导致新药临床试验难以，无法确定其对人体是否安全有效。且疟疾研究具有季节性和时间敏感性，为了加快研究进程，屠呦呦及其同事决定自愿成为第一批进行毒性和剂量探索试验的受试者。这一试验确认了青蒿提取物对人体的安全性，并使更大规模的临床试验能够在1972年下半年顺利进行。这些临床试验在海南省和北京的中国人民解放军302医院（现并入中国人民解放军总医院第五医学中心）。实验结果表明，青蒿素乙醚中性提取物首次临床试验对30名疟疾患者全部有效。这一结果引起了业界的极大关注。
3.青蒿素的发现
发现有抗疟活性的青蒿乙醚中性提取物以后，屠呦呦及其课题组便开始进行有效成分的分离提纯工作。1972年，屠呦呦团队按文献提供的方法获得少量的针状结晶，编号为“针晶Ⅰ”“针晶Ⅱ”“结晶Ⅲ”；经鼠疟实验证明，“针晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。此后，中药研究所向“全国523办公室”汇报时，将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”，有时也称青蒿素，两个名字经常混着用。再后来，中药研究所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。
4.青蒿素的结构改造
大量临床结果证明，青蒿素对疟疾治疗具有速效、低毒的特点，但是用后的疟疾“复燃率”很高，而且只能口服。为解决青蒿素生物利用度低、复燃率高及因溶解度小而难以制成注射剂用于抢救重症患者的问题，“全国523办公室”于1976年2月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）。
青蒿素在四川、重庆、云南一带所产的黄花蒿中含量较高，容易提取。在“全国523办公室”的安排下，由上海药物所植化室“523组”的同志到昆明制药厂进行中试。1987年，中国正式批准蒿甲醚的生产和出口。同时，国内还研制成功青蒿琥酯及双氢青蒿素，并先后批准生产。
5.青蒿素的推广应用
1972年11月，屠呦呦所在的中药研究所团队从青蒿中分离出活性成分青蒿素后，又开发了双氢青蒿素（DHA），其仍然是当今最具药理学活性的青蒿素衍生物之一。在随后的10 年里，屠呦呦研究团队与全国其他研究所合作，进一步了一系列药物开发的基础工作，其中包括确定青蒿素的立体结构并开发更多的青蒿素衍生物。1981年在北京举行的疟疾化学治疗科学工作组第四次会议上，屠呦呦首次公布了这些研究成果而使青蒿素的研究达到高潮。中国青蒿合作课题组在1982年发表了一系列青蒿素及其衍生物抗疟的相关论文。
在军事医学科学院科研人员和国家有关部委的努力下，1989年上半年，由国家科委牵头，会同国家药监局、卫生部、农业部和经贸部共同召开了“关于推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场”的工作座谈会，以前“全国523办公室”秘书周克鼎以青蒿素指导委员会委员兼秘书的身份参加了此次会议。在会上，他详细介绍了具体方案，并得到与会者一致认可。会议决定抗疟药国际开发归口国家科委负责，从此推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场的工作在国家科委统一领导下进行。1989年下半年，国家科委社会发展司分别与国内大型国有外贸公司签订了《开拓青蒿素类抗疟药国际市场合同》。经多方的努力，克服种种困难之后，1994年9月20日，瑞士汽巴嘉基有限公司（现瑞士诺华公司的前身之一）和中方正式签署《青蒿素许可和开发协议》，并于10月17日得到国家科委社会发展司的批准。12月2日，双方联合召开新闻发布会宣布“中瑞双方合作研制开发新一代青蒿素系列抗疟药”。经过了十几年的摸索与努力，青蒿素系列抗疟药终于成功打入国际市场，这也是中国第一个自主研发打入国际市场的药物。
青蒿素及其衍生物成功地治愈了成千上万的疟疾患者，也传播到疟疾重灾区非洲。有证据表明，以青蒿素为基础的治疗，特别是与作用较慢的抗疟药如甲氟喹或哌喹联合使用，可显著促进寄生虫的清除，并迅速缓解恶性疟原虫感染的症状。与此同时，青蒿素对于耐药疟原虫的治疗作用也十分显著，且关于其毒性和安全问题的报道很少。经过十多年的独立随机临床研究和统计学分析，青蒿素类药物的疗效和安全性越发明晰。最终，在2006年，WHO宣布改变其原有的治疗疟疾战略，充分利用青蒿素联合疗法（ACT）作为治疗疟疾的一线疗法。目前，ACT 仍然是最有效和最推荐的抗疟疗法。
6.青蒿素取得的成绩
抗疟新药青蒿素及其衍生物的发现与应用，受到我国政府的高度评价，1978年3月，全国科学大会奖分别授予中医研究院中药研究所等4家参与青蒿素研发的单位。1979年，国家发明奖二等奖授予以中医研究院为首的6家主要发明单位。之后，青蒿素的衍生物双氢青蒿素获得1992年全国十大科技成就奖等国家级荣誉。
美国拉斯克医学奖被誉为“诺贝尔风向标”，2011年屠呦呦获得了该奖项。拉斯克医学奖评委会给出的获奖理由是：“屠呦呦领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。”此后的2015年10月5日，屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。评选委员会认为，“由寄生虫引发的疾病困扰了人类几千年，构成了重大的全球健康问题。屠呦呦发现的青蒿素应用在治疗中，使疟疾患者死亡率显著下降，获奖成果在改善人类健康和减少患者病痛方面的价值无法估量。”
屠呦呦和她的科研同事们在青蒿素的研制之路上已经奋斗了40余年，在获得这一巨大的荣誉之后，85岁的屠呦呦并没有停下科研的脚步，而是针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题，带领团队继续攻坚克难，在抗疟机理研究、抗药性成因、调整治疗手段等方面已获新突破，提出新的治疗方案。2019年1月，在英国BBC相关栏目发起的“20世纪最伟大人物”评选活动中，屠呦呦与居里夫人、爱因斯坦及艾伦图灵共同进入科学家领域候选人名单。2019年10月，联合国教科文组织公布了2019年度联合国教科文组织- 赤道几内亚国际生命科学研究奖获奖名单，共3人获奖，屠呦呦名列其中。
屠呦呦团队对于青蒿素的研究进展深刻表明，科学研究永无止境，正如屠呦呦所说：“中医药不是中国人的独享，应该在‘健康丝绸之路’等领域发挥更大作用，给全人类健康提供中国智慧、中国经验、中国方案。”
本文节选自《中国科技之路中医药卷健康脊梁》。
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内容简介
本书共分上中下三篇，是建党百年献礼之作。第一篇，从传承、创新、传播三个方面梳理了自《黄帝内经》问世至今不同时代中医人在护佑人类健康方面取得的辉煌成就。第二篇，从七大方面展示了中医药理论研究、重大疾病防治、新药开发等方面科技创新的成果亮点。这些代表性成果是专家们通过反复论证，多方征求意见后最终确定的，既包含具有广泛社会影响力的重大科技成果，又包含百姓关注度高、科研难度大的热点话题，为了更好地普及中医药科技知识，除对重大科技成果与亮点的介绍外，还适当增加了中医药养生保健方面常识性知识的介绍，供读者参考。第三篇，站在时代的高度，深刻领会党中央对于中医药发展的整体部署及《“十四五”规划和2035年远景目标纲要》的精神，展望未来中医药在健康中国战略中发挥的重要作用。
END
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