长寿基因是怎样被发现的？

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长寿基因是怎样被发现的？
高海青 等

热量限制法的提出

1935年，McCay等人首先报道热量限制（calorie restriction，CR）能延长大鼠的寿命。热量限制法是目前唯一经过了广泛的科学实验验证，能够有效地延长寿命的方法。热量限制指在保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄食总热量来延长寿命。从幼年开始的热量限制能减缓生长，推迟青春期，甚至延长某些死于特定原因大鼠品系的寿命，且最长寿命和平均寿命呈平行关系延长，所以热量限制被认为能减缓衰老的基本进程，而不仅是抵御特殊疾病的发生。一项来自美国威斯康星大学的研究报道了热量限制能使雌、雄猕猴的平均寿命提高30%，并显著减少衰老相关疾病的发生率。

对热量限制在多物种中作用机制的研究已有半个多世纪。在培养基中，将蔗糖的浓度由2%换为0.5%，可以使酵母菌的寿命延长25%。发现这与Sir2基因有关，其编码的SIR2使组蛋白和很多其他蛋白的赖氨酸脱乙酰基。当SIR2使组蛋白脱乙酰基后，它就压缩染色质的结构，使DNA不能伸张并对基因转录难以接近。这样就使得分裂时不容易产生DNA断裂，也就延长了寿命。

SIRT1基因的来源

在去乙酰化酶Sirtuins家族中，存在于酵母、线虫、果蝇中的Sir2对转录沉默、染色质稳态、DNA损伤后修复、延长细胞周期起着重要的作用，而在哺乳动物中发现了Sir2的7个同源基因SIRT1-SIRT7，其中SIRT1与Sir2的同源性最高。人类的SIRT1基因定位于第10号染色体，所编码的SIRT1蛋白含有500个氨基酸残基，分子量为62.0kDa，具有较高的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性的脱乙酰化酶的活性，其蛋白结构保守，均含有一个由250个氨基酸残基构成的球状核心结构域，为去乙酰化酶结构域，该区域保守性氨基酸残基的突变会导致其催化活性消失。SIRT1蛋白主要分布在细胞核中，与常染色质结合在一起，参与多种基因的表观遗传调节。
除了使组蛋白去乙酰化之外，SIRT1还可以通过调节p53、Ku70、FOXO3a的活性抑制细胞凋亡的进行。在细胞凋亡时，修复蛋白Ku70被乙酰化，导致与其结合的Bax释放出来，移位到线粒体中启动凋亡通路，SIRT1使Ku70去乙酰化，明显地减少细胞凋亡的发生。
SIRT1可通过调控与脂肪代谢密切相关的FOXO家族成员的表达，达到抗衰老的效果。FOXO家族成员在与动物的长寿、繁殖、代谢、肿瘤发生及免疫过程相关的细胞凋亡调控中起重要作用。哺乳动物中FOXO是SIRT1的直接和功能性的调控靶点，SIRT1通过使FOXO3a以及其他FOXO家族成员发生去乙酰化，抑制了其转录调控活力，起到促存活、抗凋亡的作用。
SIRT1还可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators activated receptor-，PPAR-）消耗白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT），从而降低体内脂质过氧化积累。

SIRT1作为一种多功能转录调节因子，可以通过使多种控制代谢及内分泌信号的转录因子（FOXO、PGC1-、p53、PPAR-及NF-B）脱乙酰基而调节其活性，从而广泛参与调控哺乳动物细胞寿命的多条信号通路，并与细胞的存活和代谢过程及增殖、衰老和凋亡等生命活动密切相关。

模拟热量限制
是SIRT1的强诱导剂

模拟热量限制（CR）是SIRT1的强诱导剂，能增加SIRT1在脑、心、肠、肾、肌肉和脂肪等器官组织中的表达，检测热量限制法饲养的小鼠，其肝、肾、脑和脂肪组织中的SIRT1含量明显升高。

动物的研究

经过很多科学家对酵母、蜘蛛、线虫、果蝇、鱼、小鼠和大鼠等动物的研究，已证明这种方法能延缓衰老和延长寿命，最显著者可延长50%。此外，还有两组在猕猴的实验仍在继续中。虽然这两组实验要等很多年后才能完成，但当前我们就已观察到，CR组比对照组体内储存脂肪减少、对胰岛素更敏感（即抗2型糖尿病）、基础代谢率和体温较低、自由基产生量减少、雄猴的雄激素水平较高，且动物更活泼好动等。

糖类和脂肪代谢
与老年性疾病的关系

糖类和脂肪代谢的变化在老年性疾病中起重要的作用。用药物诱导小鼠3T3-L1成纤维细胞分化时，SIRT1的表达明显增高，其作用通过募集核受体共阻遏蛋白（nuclear receptor corepressor，N-CoR）抑制脂肪调节分子PPAR-的活性。在SIRT1基因杂合的小鼠中，脂肪酸的动员能力明显降低。葡萄糖代谢的过程受激素和营养的严格调节，当给小鼠禁食后，SIRT1和线粒体生物合成共活化因子PGC-1的表达明显升高，SIRT1通过与PGC-1形成复合体而介导禁食后的信号传递过程。

过表达SIRT1（SIR2在哺乳动物中的同源体）还具有治疗小鼠糖尿病、阿尔茨海默病、肿瘤等衰老相关疾病的作用。短期的热量限制还可改善人胰岛素敏感性，降低心血管疾病风险，表明其具有潜在的改善人类健康的作用。

【本文选自《白藜芦醇基础与临床》，人民卫生出版社，作者：高海青 马亚兵 李保应。编辑整理。文中部分图片来源于网络。扫描下图二维码可查看本书详情。】

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